Carvedilol para el Control de la Presión Arterial en la Diabetes Tipo 2 y la Enfermedad Renal Crónica Avanzada

• TITULO : Carvedilol para el Control de la Presión Arterial en la Diabetes Tipo 2 y la Enfermedad Renal Crónica Avanzada
• AUTOR : Yasuda G, Yatsu K, Yamamoto Y, Hirawa N
• TITULO ORIGINAL Effects of Carvedilol as Third-Line Add-On Therapy on Blood Pressure and Glucose Metabolism in Type 2 Diabetic Patients With Chronic Renal Disease Stage 3 and Above
• CITA : Kidney & Blood Pressure Research 36(1): 131-138, 2012
• MICRO : Las guías de tratamiento de la hipertensión arterial no son claras en cuanto al tratamiento de tercera línea en pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica en estadio 3 o superior. El carvedilol demostró ser eficaz y seguro en comparación con las dosis máximas de los fármacos de primera y segunda líneas.

Introducción y objetivos

En pacientes con diagnóstico de nefropatía diabética, el control de la presión arterial (PA) es importante para retrasar el agravamiento de la insuficiencia renal, por lo que se recomiendan niveles de PA menores de 130/80 mm Hg . Sin embargo, se observó que solo el 30% a 50% de los pacientes con hipertensión arterial (HTA) alcanzan el objetivo de PA < 140/90 mm Hg, y que en aquellos con daños en múltiples órganos habitualmente la PA es más difícil de controlar; por lo tanto, la utilización de un único agente antihipertensivo suele ser insuficiente. Las guías diseñadas por la British Hypertension Society y la European Society of Hypertension indicaron que los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA), que incluyen a los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA II) y a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), son los fármacos de primera línea para reducir la PA y la función renal. Como segunda línea se recomiendan los bloqueantes de los canales de calcio (BCC), que se utilizan para prevenir el daño de órganos. Cuando la combinación de dosis medias de ambos tipos de drogas no alcanza para controlar la PA se sugiere aumentar alguno de los fármacos a su dosis máxima. En los pacientes con daño renal, la utilización de dosis máximas conlleva mayor riesgo de efectos adversos. Así, las tiazidas parecen ser los agentes de tercera línea en los casos de enfermedad renal crónica (ERC) grado 3 o menor, pero no en grados mayores de insuficiencia renal. Aunque las normas no son claras en cuanto a qué fármaco emplear en estos casos como tercera línea de tratamiento, los beta bloqueantes (BB) podrían ser una opción más adecuada que aumentar las dosis de los inhibidores del SRA o de los BCC. Los BB de tercera generación, como el carvedilol, son diferentes a sus antecesores, dado que no ejercen efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Sin embargo, al momento del presente estudio (2012) existía poca información de sus efectos sobre el control de la PA y el metabolismo glucídico al combinarlo con inhibidores del SRA y los BCC como tercera línea de tratamiento. Por lo tanto, el presente estudio se diseñó para examinar la eficacia y la seguridad del agregado de carvedilol en pacientes con HTA y nefropatía diabética avanzada, tratados con ARA II y BCC hasta el momento del inicio del ensayo. Pacientes y métodos Se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), hipertensos y con ERC estadio 3 o superior, mayores de 40 años, en tratamiento con la mitad de la dosis máxima de ARA II yBCC durante al menos 12 semanas, que, luego de 3 mediciones separadas, persistieran con cifras de PA sistólica (PAS) > 140 mm Hg y de PA diastólica (PAD) entre 90 y 110 mm Hg.

Fueron excluidas las personas con antecedente de enfermedad cardíaca, hematológica o hepática, riñón único o ambos riñones contraídos en ecografía o tomografía, por la posibilidad de HTA renovascular, HTA inducida por hormonas, infarto o hemorragia cerebral u otras enfermedades graves o PAD > 110 mm Hg.

Se diagnosticó nefropatía diabética en pacientes con albuminuria persistente (> 300 mg/g creatinina), sin signos clínicos o de laboratorio de presentar otra enfermedad renal distinta a la glomeruloesclerosis diabética.

Los participantes fueron asignados de manera aleatoria a tres grupos: el grupo de carvedilol recibió 10 mg/día adicionales de la droga a la terapia combinada de ARA II y BCC, sin modificación de las dosis de estos fármacos. En el grupo de ARA II se aumentó al máximo la dosis de estos fármacos, sin cambiar la de los BCC. Por último, en el grupo de BCC se aumentó al máximo la dosis de estos fármacos sin alterar la de los ARA II.

En los sujetos que no alcanzaron la meta objetivo de PA de 130/80 mm Hg a las 12 semanas de tratamiento se agregó furosemida en dosis de 20 a 40 mg/día durante 12 semanas más. Si con ello se lograba el control de la PA se continuaba igual; en caso contrario, luego de estas 24 semanas se indicaba otro fármaco antihipertensivo por 24 semanas más. En todos los pacientes se indicó una dieta con 5 g de NaCl, 0.6 g/kg de proteínas y 1800 mg de potasio por día.

La PA se midió en el consultorio cada 4 semanas y se calculó un promedio de 2 mediciones. Se obtuvieron muestras de sangre y de orina al inicio y a las 4, 12 y 24 semanas para evaluar el metabolismo de la glucosa y la función renal.

Para determinar la resistencia a la insulina se calculó el índice HOMA-IR (homeostasis model assessment insuline resistance) por medio de la fórmula HOMA-IR = glucemia en ayunas (mg/dl) x insulinemia en ayunas (μU/ml)/405.

La albuminuria se expresó como una proporción de la concentración urinaria de creatinina. La tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe), como índice de la función renal, se calculó con la fórmula: TFGe (ml/min/1.73 m2) = 194 x creatinina x edad (x 0.739 en caso de las mujeres).

En el análisis estadístico, todos los valores se expresaron como media ± desviación estándar. Los cambios en los parámetros de tratamiento en cada grupo se analizaron mediante el testde comparaciones múltiples de Dunnet. Las comparaciones múltiples de los valores basales se analizaron con la prueba de Bonferroni. Las variables categóricas se analizaron con la prueba de chi al cuadrado o el test de Kruskal-Wallis. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Se analizaron en total 95 pacientes hipertensos, con DBT2 y ERC avanzada, de 46 a 78 años. La duración media de la diabetes fue de 16.2 años. La muestra se conformó con 30 pacientes en el grupo de carvedilol, 34 en el grupo de ARA II y 31 en el grupo de BCC. No se observaron diferencias en las características basales entre los grupos (edad, distribución por sexo, antropometría y subtipo de fármaco utilizado).

PA

La PA basal fue similar en todas las ramas terapéuticas. La PAS disminuyó significativamente en los tres grupos a partir de las 12 semanas de tratamiento, mientras que la PAD descendió en este período en los grupos de carvedilol y ARA II, pero no en el grupo de BCC. En el grupo de carvedilol se obtuvo un nivel controlado de PA (130/80 mm Hg) a las 12 semanas en 11 pacientes (36.7%), a las 24 semanas con el agregado de furosemida en 12 sujetos (40.1%) y a las 48 semanas en 11 participantes (36.7%). En el grupo de ARA II se logró el objetivo de PA a las 12 semanas en 13 pacientes (38.2%), a las 24 semanas en 11 sujetos (32.3%) y a las 48 semanas en 13 participantes (38.2%). En el grupo de BCC se alcanzó la meta de PA a las 12 semanas en 13 participantes (41.9%), a las 24 semanas en 19 sujetos (61.3%) y a las 48 semanas en 15 pacientes (48.4%).

A las 48 semanas, el número de otras clases de antihipertensivos administrados para alcanzar los objetivos de PA fue de 4.0 ± 0.9 en el grupo de carvedilol, mayor que en el grupo de ARA II (3.0 ± 0.9) y en el grupo de BCC (3.1 ± 0.9); la diferencia resultó estadísticamente significativa (p = 0.001).

Función renal

Los índices basales de función renal fueron similares en los tres grupos. A las 12 semanas de instaurado el tratamiento, los ARA II provocaron un descenso en la TFGe y un aumento en la creatinina sérica, que en los otros dos grupos sucedió a partir de las 24 semanas. Por otro lado, los ARA II ocasionaron la disminución de la tasa urinaria de albúmina/creatinina en las semanas 12 y 48, situación que no se produjo con las otras drogas, en tanto que el potasio sérico comenzó a incrementarse desde la semana 4, a diferencia del carvedilol y los BCC, grupos en los que este ascenso se originó a partir de la semana 48, con la mayor necesidad consiguiente de utilizar resinas de intercambio catiónico en el grupo de ARA II (n = 10), en comparación con los pacientes tratados con carvedilol (n = 4) y BCC.

Metabolismo glucídico y HOMA-IR

No se observaron diferencias significativas en los valores basales de glucemia en ayunas, insulinemia ni hemoglobina glucosilada entre los grupos; tampoco presentaron modificaciones significativas en el período de estudio; lo mismo sucedió con el índice de HOMA-IR.

Efectos adversos

No fue necesario suspender el tratamiento en ningún grupo por hipotensión, anemia ni episodios de hipoglucemia. Se observó edema en los miembros inferiores mayormente en el grupo de BCC (n = 15) y, en menor medida, en el de ARA II (n = 9) y en el grupo de carvedilol (n = 6), con un valor de p = 0.056.

Discusión

Aunque los inhibidores del SRA, entre ellos los ARA II, son los fármacos de primera línea para el tratamiento de la HTA en pacientes con ERC, su empleo en dosis máximas en pacientes coninsuficiencia renal grave disminuye solo levemente la PA, no es suficiente para alcanzar los objetivos de este parámetro y provoca mayor deterioro de la función renal, con aumento del potasio sérico, que obliga a la utilización de resinas de intercambio catiónico en más casos que en los otros dos grupos de tratamiento. Por lo tanto, es necesaria una titulación cuidadosa de la dosis para evitar la aparición de estos efectos adversos.

Según las normas actuales, los BCC son la segunda opción para complementar a los ARA II en caso de no lograr el control de la PA con monoterapia. Al aumentar los BCC a la dosis máxima se logra disminuir la PA, pero aun así el 58% de los pacientes no alcanza las metas y aumentan los efectos adversos, como el edema en miembros inferiores, por lo que en muchos casos se necesita agregar furosemida para lograr el control de la PA y disminuir el edema. Por lo tanto, aunque los inhibidores del SRA y los BCC son los fármacos de primera línea para el tratamiento de la HTA en pacientes con nefropatía diabética, no pueden utilizarse en dosis máximas por sus efectos adversos y, si no se logran las metas de PA, es necesario agregar una tercera línea de antihipertensivos.

En los pacientes con nefropatía diabética e insuficiencia renal avanzada, una opción es la furosemida, dado que disminuye la hidratación y el edema; sin embargo, este fármaco tiene un período corto de acción y no es eficaz para controlar la PA. Además, ejerce efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa, los lípidos y el ácido úrico.

En otras investigaciones se informaron efectos positivos de carvedilol sobre el estrés oxidativo y la vasodilatación periférica que facilita la utilización de la glucosa por las células musculares, por lo que se estima que esta droga podría ser beneficiosa tanto para el control de la PA como para la protección de los órganos en pacientes con diabetes y ERC avanzada. Distintos ensayos clínicos también demostraron los efectos renoprotectores de la combinación de los inhibidores del SRA y los BCC, en tanto que el agregado de BB fue más eficaz para lograr el descenso de la PA que la administración de altas dosis en monoterapia.

En el presente estudio no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a la eficacia para reducir los valores de PA y alcanzar los objetivos, tampoco en lo que respecta a las modificaciones en el metabolismo de la glucosa o en la resistencia a la insulina. Como el aumento de los ARA II a dosis máximas genera hiperkalemia y deteriora más rápidamente la función renal, la estrategia terapéutica seguiría con el aumento de la dosis de los BCC o el agregado de carvedilol. Por lo tanto, carvedilol parece ser una opción de tercera línea de tratamiento para enlentecer el daño de órgano causado por la HTA en pacientes diabéticos con ERC avanzada en quienes la terapia combinada con inhibidores del SRA y los BCC no alcanza las metas objetivo. Así se evita utilizar dosis máximas de las drogas de primera y de segunda líneas que traerían aparejados efectos adversos más graves.

Como limitaciones del estudio se destaca que la muestra se compuso de pacientes con nefropatía diabética, en quienes la PA suele elevarse por la noche y, así, causar daño de órgano blanco, motivo por el cual sería más exacto utilizar la monitorización[S14] ambulatoria de la PA en lugar de la medición en consultorio para comparar la eficacia de las drogas antihipertensivas.

Conclusiones

El carvedilol, como terapia combinada con ARA II y BCC, puede utilizarse de manera segura y eficaz para el tratamiento de la HTA en pacientes con nefropatía diabética avanzada. Sin embargo, la proporción de pacientes que alcanza los objetivos de PA aún es baja. Según los investigadores, son necesarios estudios futuros que involucren mayor número de pacientes y mayor tiempo de observación, evaluados mediante la monitorización ambulatoria de la PA, para así determinar la dosis óptima de carvedilol necesaria para utilizar en combinación con los fármacos de primera y segunda líneas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología