Comentan la Notificación del Síndrome Tipo Esclerosis Lateral Amiotrófica Asociado con Estatinas

• AUTOR : Edwards IR, Star K, Kiuru A
• TITULO ORIGINAL : Statins, Neuromuscular Degenerative Disease and an Amyotrophic Lateral Sclerosis-Like Syndrome
• CITA : Drug Safety 30(6):515-525, 2007
• MICRO : Este trabajo comenta acerca de la notificación de un trastorno neuromuscular crónico, semejante a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en pacientes tratados con diversas estatinas, el cual debería ser tenido en consideración por los profesionales debido al uso difundido de esos medicamentos

Introducción

La eficacia de los agentes inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa o estatinas para tratar la dislipidemia ha sido demostrada en numerosos ensayos clínicos; por otra parte, estos fármacos pueden asociarse con diversos efectos adversos (EA), entre ellos, neuropatía periférica, mialgias y miopatía. Aunque el prospecto adjunto a los productos comercializados advierte acerca de la probabilidad de aparición de tales EA, una revisión sistemática reciente no halló incremento del riesgo de trastornos musculares con su empleo y no se han aclarado aún los mecanismos por los cuales serían responsables de lesión muscular.

La base de datos Vigibase, del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con centro en Uppsala (Suiza), ha detectado en los últimos años la notificación desproporcionada de trastornos de la neurona motora superior en relación con el uso de estatinas, hecho que ha generado preocupación. Debido a la posible conexión entre esa complicación y el empleo de estos fármacos, los autores del presente trabajo revisaron cada uno de los formularios individuales de notificación de EA (ICSR [individual case safety reports]) recibidos por Vigibase, acorde con la terminología para las reacciones adversas propuesta por la OMS. En tal sentido, se han adoptado los términos «lesión de la neurona motora superior», con la categoría secundaria de «esclerosis lateral amiotrófica» (ELA).

Métodos

Para la detección sistemática de tasas de notificación de EA desproporcionadas se utilizó un método de minería de datos, el Information Component (IC). Esta técnica permite cotejar la información ingresada en Vigibase, en pares según el nombre del medicamento y el EA referido; los valores positivos indican exceso de notificación de reacciones adversas en relación con la cifra esperada.

Se revisaron todos los formularios ICSR, remitidos entre 1997 y 2006, que hicieran mención a lesión de la neurona motora superior (NMS) o ELA, en asociación con cualquiera de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, nombrados acorde con la clasificación ATC (anatomical therapeutic chemical). No se realizaron comparaciones entre los diferentes agentes de esa clase, ya que su interpretación requeriría suma cautela.

Además de las lesiones tipo ELA, los investigadores analizaron los datos disponibles sobre otras afecciones nerviosas y musculares, posiblemente debidas a las estatinas, en consideración de los siguientes planteos: 1) la similitud en la presentación clínica de ciertos trastornos musculares y de la NMS (debilidad, aumento leve de las enzimas musculares), 2) la variación en la terminología usada por los profesionales en las historias clínicas y en las bases de datos de medicina y, 3) la discusión sobre el efecto neuroprotector o neurotóxico de las estatinas.

Finalmente, la consideración de los casos clínicos de ELA, analizados en este trabajo como posibles EA de las estatinas, se debió al planteo de que esa clase de fármacos pudieran actuar como factor etiológico o de predisposición para la lesión de la NMS o de alguna enfermedad neuromuscular crónica similar, o bien que reflejara la interacción azarosa entre el uso de las estatinas y los cuadros clínicos referidos.

Para controlar la probabilidad de sesgo debido a la edad de los pacientes, o de notificación según el año, los informes se estratificaron según esas variables, y también se investigaron los formularios que mencionaran otras afecciones neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, la esclerosis múltiple y otras.

Resultados

Se identificaron 42 informes de casos referidos como ELA y 1 mencionado como lesión de la NMS, en asociación con el empleo de diversas estatinas. Luego de excluir del análisis 3 informes, 36 de los restantes provenían de EE.UU. y los demás, de Reino Unido, Dinamarca, Francia y los Países Bajos.

Los casos notificados correspondieron a 24 varones y 15 mujeres, con edad promedio de 69 años (intervalo entre 40 y 80 años). En 23 ocasiones, los datos fueron aportados por un médico, 4 formularios fueron remitidos por un farmacéutico y 2 adicionales, por un enfermero; la información fue proporcionada por los pacientes en otros 10 casos.

En 34 de los ICSR se mencionó alguna estatina como el único medicamento posiblemente responsable del EA, mientras que en los restantes, se mencionaron otros fármacos, usados de manera simultánea. Entre los síntomas incluidos en el cuadro clínico, algunos fueron atípicos para el diagnóstico de ELA, como ataxia, discinesias, alteración de la coordinación, hipoestesia o parestesias y neuropatía periférica. Por otra parte, 10 de los pacientes presentaron trastornos del habla, en ocasiones, junto con disfagia o trastornos de la motilidad de la lengua. El electromiograma reveló alteraciones en 11 ocasiones, 8 de las cuales fueron indicativas de ELA.

Los investigadores hallaron que las estatinas fueron los agentes terapéuticos responsables de mayor cantidad de casos de lesión de la NMS (43/172), así como de neuropatía periférica (547/5 534), notificados a Vigibase.

En los 14 informes en los que pudo establecerse el lapso transcurrido entre el inicio de la farmacoterapia y la aparición del trastorno de interés, se determinó que varió entre 1 mes y 3 meses (6 casos), entre 8 y 14 meses (6 reportes) o más de 2 años (2 informes).

Respecto de la evolución de los pacientes, 7 de ellos fallecieron, 25 permanecían clínicamente estables en el momento de la remisión de la información y 6 presentaron cierta mejoría.

El IC calculado al cotejar el número de reacciones adversas notificadas con el esperado para la lesión de la NMS, la neuropatía periférica, las mialgias y la rabdomiólisis, fue 3.28, 2.10, 3.33, 4.48 y 5.02, respectivamente.

Se halló desproporción sólo en la comunicación de enfermedad de Alzheimer, relacionada con el uso de estatinas. La estratificación de los casos de ELA según su edad no modificó los hallazgos de este trabajo. Además, se constató que el 67% de los formularios habían sido remitidos antes de la difusión pública de los EA de las estatinas.

Discusión

Aunque eficaces en la práctica clínica como hipolipemiantes, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa han sido relacionados, en conjunto, con la aparición de algunos EA neurológicos, que incluyen miopatía, rabdomiólisis, neuropatía periférica y, más recientemente, un trastorno neuromuscular crónico y grave, con signos de afectación de la NMS. Esta posibilidad resulta preocupante frente al uso difundido de estos agentes.

Los autores de la presente revisión proponen considerar los casos analizados como un «síndrome semejante a la ELA», debido a la presencia de signos o síntomas infrecuentes en esa afección propiamente dicha. También es posible que las manifestaciones correspondan a un trastorno miopático con cierta superposición clínica con la lesión de la NMS. Es necesario confirmar la asociación de este síndrome con el empleo de las estatinas, dado que su pronóstico es completamente diferente de aquel de la ELA, como lo demuestra la mejoría o remisión en varios casos al suspender la medicación.

Por otra parte, existe la posibilidad de que la relación entre las estatinas y el síndrome tipo ELA sea fortuita. Sin embargo, la notable divergencia entre el número de casos informados y esperados, así como la ausencia de sesgo en su notificación, torna menos probable esa hipótesis.

Los autores comentan que resulta indispensable aclarar los mecanismos que inducirían la presentación del síndrome descrito, para evitar la indicación de estatinas a los pacientes con factores de riesgo, incluidos aquellos con diagnóstico de ELA, quienes pueden presentar empeoramiento de su enfermedad.

Aunque la advertencia sobre este probable nuevo EA relacionado con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueda parecer especulativa o poco fundamentada, los revisores afirman que es el modo más directo para que los profesionales consideren este cuadro clínico, de modo que el uso de estos fármacos sea lo más seguro posible.

Conclusión

Recientemente, la notificación de un trastorno neuromuscular similar a la ELA, en asociación con diversas estatinas, ha suscitado atención y generado debate. Debido a la elevada frecuencia de prescripción de esa clase de medicamentos, es importante definir con claridad la afección y establecer la existencia de relación causal, es decir, si se trata verdaderamente de un EA. Los autores aconsejan que, hasta entonces, los pacientes que presenten síntomas o signos de lesión de NMS durante el tratamiento con alguna estatina, suspendan su administración, dada la posibilidad de que el trastorno detenga su progresión o, incluso, remita.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Neurología