Comparación entre los Efectos de la Anticoncepción Oral en un Régimen Continuo y en un Régimen Cíclico

• AUTOR: Legro R, Pauli J, Dodson W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Continuous Versus Cyclical Oral Contraception: A Randomized Controlled Trial
• CITA:Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93(2):420-429, Feb 2008
• MICRO: Se plantea la hipótesis de que los anticonceptivos orales administrados en un régimen continuo inhiben la función ovárica en mayor medida que cuando se los administra en un régimen cíclico.

Introducción

En los últimos años, el uso de anticonceptivos orales (ACO) ha trascendido su objetivo primordial y se ha perfilado como una opción válida en diversas afecciones originadas por las fluctuaciones en los niveles de esteroides sexuales: trastornos del ciclo menstrual, acné, hirsutismo, síndrome premenstrual, endometriosis y poliquistosis ovárica, por citar algunas.

Los autores plantean la hipótesis de que los ACO en dosis bajas, administrados en un régimen continuo, inhiben la función ovárica en mayor medida que cuando se los administra en un régimen cíclico, por lo que disminuyen la duración del período menstrual y mejoran la calidad de vida de las usuarias.

Materiales y métodos

El estudio, de tipo aleatorio y a doble ciego, se realizó en un centro de salud de Pensilvania (Estados Unidos) y duró 168 días. La cohorte estuvo formada por 62 mujeres sanas, no fumadoras, con ciclos menstruales regulares y que no habían recibido medicación de ningún tipo durante el trimestre anterior a la convocatoria. Los criterios de exclusión fueron neoplasias, diabetes, enfermedad vascular, renal o hepática, hipertensión arterial, migraña, alteraciones en el perfil lipídico, otras contraindicaciones de tratamiento hormonal.

Durante la primera visita, las participantes debieron completar el Moos Menstrual Distress Questionnaire (MMDQ) a fin de determinar su calidad de vida durante un ciclo menstrual espontáneo. Además, cada participante recibió un diario en el que debía registrar las características del sangrado en una escala ordinal subjetiva: 0, ausencia de sangrado; 1, sangrado mínimo; 2, sangrado leve; 3, sangrado moderado; 4, sangrado intenso. Los registros comenzaron el primer día del ciclo siguiente, junto con la recolección de muestras diarias de orina. A partir del séptimo día, se analizó cada muestra con el propósito de detectar la máxima elevación de hormona luteinizante. Una vez detectada esta elevación, los investigadores programaron una biopsia de endometrio a los 7 a 12 días.

Durante la segunda visita, se obtuvo un perfil endocrinológico y metabólico en ayunas, ecografía ginecológica transvaginal (con medición del tamaño ovárico y del espesor endometrial) y biopsia de endometrio de cada participante. Además, se les solicitó que recolectaran 10 cm³ de la primera orina matutina y la guardaran hasta la siguiente visita. Las participantes fueron distribuidas aleatoriamente en dos grupos para recibir la combinación de etinilestradiol 20 µg más acetato de noretindrona 1 mg en un régimen continuo (28 comprimidos activos) o en uno cíclico (21 comprimidos activos más 7 comprimidos inactivos).

En las siguientes visitas, programadas en forma mensual, los investigadores recibieron los registros de sangrado y las muestras de orina, además de efectuar estudios bioquímicos y ecográficos. Los primeros incluyeron determinaciones séricas (glucemia, insulinemia, colesterol, triglicéridos, esteroides sexuales, gonadotrofinas y hormona fijadora de esteroides sexuales) y urinarias (estrona 3-glucurónido [E3G] y pregnanediol 3-glucurónido [P3G]) al inicio del estudio y en cada visita mensual. Además, se evaluó el cumplimiento del tratamiento y, en caso de que surgieran, se documentaron los efectos adversos. El MMDQ y la biopsia endometrial se repitieron entre los días 18 y 21 del sexto ciclo.

Las determinaciones de E3G se realizaron en todas las muestras de orina en ambos grupos de tratamiento. En el grupo bajo régimen continuo, las determinaciones de P3G se efectuaron en muestras alternadas; en el grupo bajo régimen cíclico, en muestras alternadas desde el día 1 hasta el 14; y en todas las muestras, desde el día 15 hasta el 28. La presunción de ovulación se determinó por el aumento igual o mayor de 3 veces en 3 o más muestras consecutivas.

Las muestras de biopsia de endometrio fueron analizadas por un solo patólogo ajeno al estudio; se utilizaron los criterios de Noyes para definir la fase del ciclo correspondiente a la muestra.

El criterio principal de evaluación fue la duración del sangrado menstrual en días; se recurrió a la prueba de la t de dos muestras para determinar la diferencia en el promedio de duración del sangrado durante todo el estudio. Como análisis secundario se utilizó el modelo de regresión de Poisson, que permitió realizar ajustes según la permanencia de las participantes en el estudio.

Los criterios secundarios (perfil hormonal, hallazgos ecográficos, calidad de vida, seguridad farmacológica) se analizaron con modelos de regresión polinómicos. Para los perfiles metabólicos se utilizaron modelos de análisis covariados. En el caso de los esteroides urinarios, se calculó el área bajo la curva utilizando la regla del trapezoide. Se comparó el área bajo la curva en ambos grupos de tratamiento mediante la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney.

Resultados

Participantes

Ambos grupos de tratamiento presentaban características similares al inicio del estudio, sin diferencias significativas en los porcentajes de abandono. La mayoría de las participantes tenían un peso adecuado. Las visitas de control mensual fueron efectuadas en la tercera semana de tratamiento (cíclico: 18 ± 1.3 días y continuo: 18.5 ± 1.6 días; p = 0.14).

 Sangrado menstrual

No se encontraron diferencias en el promedio de duración total del sangrado entre ambos regímenes anticonceptivos (35.1 ± 15.8 días y 31.5 ± 21.8 días, con una diferencia de 3.7 días [intervalo de confianza 95% -IC 95%- 6.2-13.6]; p = 0.46). No obstante, se detectó una reducción significativa en los días de sangrado moderado a intenso a favor del régimen continuo (11.0 ± 8.5 días y 5.2 ± 6.8 días, con una diferencia de 5.8 días [IC 95% 1.8-9.7]; p = 0.005). Con el tiempo, el sangrado disminuyó en ambos grupos. Sin embargo, el flujo se mantuvo relativamente constante en el grupo que recibió ACO en forma continua, mientras que aumentó de manera progresiva en el que los recibió en forma cíclica.

Esteroides sexuales y gonadotrofinas

Los niveles urinarios de E3G y P3G variaron según el régimen anticonceptivo utilizado. En el grupo bajo régimen cíclico, se detectó una elevación significativa de E3G (2 922 ng/mg de creatinina [Cr] frente a 1 443 ng/mg de Cr; p = 0.04) y una tendencia semejante en el valor de P3G (155 µg/mg de Cr frente a 105 µg/mg de Cr; p = 0.08).

Los niveles séricos de testosterona y estradiol mostraron un descenso considerable (p < 0.001), con mayor inhibición de la liberación de estradiol luego del segundo ciclo en el grupo tratado con ACO en forma continua (p < 0.05). Los valores de testosterona se estabilizaron en la mitad del estudio. La liberación de progesterona, cuyos valores se obtuvieron en la tercera semana del ciclo (luego de su elevación en orina durante la primera mitad del período activo), fue inhibida en ambos grupos.

Hallazgos ecográficos

El grupo bajo régimen continuo mostró un descenso pronunciado del volumen ovárico (p < 0.001) y un menor tamaño del folículo dominante respecto de los valores del inicio y del grupo bajo régimen cíclico (p = 0.01). El volumen ovárico total disminuyó significativamente en ambos grupos luego de un ciclo de tratamiento en relación con el inicio, y se mantuvo hasta el final del cuarto ciclo en el grupo que recibió ACO en forma cíclica y durante todo el estudio en el que los recibió en forma continua. Ambos grupos presentaron una disminución en el espesor endometrial con respecto al inicio (p < 0.001).

Calidad de vida

En el MMDQ, las participantes que recibieron ACO en forma continua informaron alivio del dolor menstrual (p = 0.01) y mayor estabilidad emocional (p = 0.04) en comparación con las que recibieron ACO en forma cíclica.

Efectos adversos y hallazgos histológicos

No se informaron embarazos ni episodios de toxicidad graves. Otros efectos adversos fueron de intensidad comparable entre ambos grupos, excepto por la mayor cantidad de episodios de sangrado por disolución en el grupo que recibió ACO en forma continua (22 episodios) en comparación con el que los recibió en forma cíclica (9 episodios) (p = 0.03). Los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y metabólicos fueron normales, salvo una elevación significativa de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) en el grupo bajo régimen cíclico respecto del grupo bajo régimen continuo (p = 0.02). El grupo tratado con ACO en forma cíclica también mostró un aumento en los valores de hemoglobina y de hematocrito con respecto a los basales (p < 0.01).

En la biopsia inicial, se obtuvieron muestras de tejido endometrial en 27 participantes del grupo bajo régimen cíclico y en 29 del grupo bajo régimen continuo. En ambos grupos, la mayoría de las muestras fue compatible con endometrio en fase secretoria. En el primero no se registraron casos de anomalías histológicas, mientras que en el segundo hubo un caso de hiperplasia endometrial simple.

La segunda biopsia se efectuó en 26 participantes del grupo bajo régimen cíclico y en 14 del grupo bajo régimen continuo. En ambos grupos, los resultados fueron, principalmente, endometrio atrófico o con cambios compatibles con la administración de ACO.

Estas diferencias histológicas no fueron estadísticamente significativas.

Discusión

De acuerdo con los hallazgos del estudio, los autores concluyen afirmando que la anticoncepción oral en un régimen continuo inhibe la función ovárica y el crecimiento endometrial en mayor medida que un régimen cíclico, por lo que recomiendan su uso en todas las afecciones originadas por las fluctuaciones en los niveles de esteroides sexuales.

Si bien no se observaron diferencias en la frecuencia del sangrado menstrual entre ambos regímenes, hubo menor incidencia de sangrado moderado a intenso en el grupo bajo régimen continuo, y ambos grupos presentaron menor cantidad de sangrado a lo largo del tiempo.

La anticoncepción oral continua se asocia con mayor descenso en los niveles séricos de estradiol y de estrógenos urinarios, menor volumen ovárico, menor tamaño de los folículos dominantes y mayor alivio de los síntomas menstruales. No obstante, se vincula con mayor frecuencia de sangrado intercurrente, elevación del recuento hematológico insuficiente, cambios mínimos en los niveles de HDLc y ninguna modificación en la calidad de vida.

Al igual que en otros estudios, no hubo diferencias en la duración del sangrado entre ambos regímenes. Tampoco se detectaron efectos adversos graves, aunque el grupo bajo régimen continuo tiene un riesgo teórico más elevado por la mayor exposición farmacológica.

Los autores utilizaron el MMDQ para evaluar la calidad de vida de las pacientes y su conformidad con el tratamiento, a diferencia de otros investigadores que utilizaron escalas visuales analógicas u otros métodos. En este estudio se encontraron diferencias notables en la respuesta a los síntomas durante el período premenstrual, pero no durante la menstruación ni durante el período intermenstrual, hecho atribuible a la ausencia de intervalo libre en el régimen continuo.

Las ventajas del estudio son su diseño (de tipo aleatorio y a doble ciego), el análisis exhaustivo de la función ovárica y la valoración de la calidad de vida. Entre sus limitaciones se encuentran el tamaño de la muestra, la inclusión de mujeres sanas con ciclos menstruales regulares y el énfasis en una sola combinación anticonceptiva.

Por último, los autores opinan que se necesitan otros estudios para determinar los efectos de la anticoncepción oral continua en ciertos trastornos específicos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología