Confirman Efectos Beneficiosos del Tamoxifeno en la Prevención del Cáncer de Mama con Receptores Hormonales Positivos

• AUTOR: Powles T, Ashley S, Dowsett M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Twenty-Year Follow-Up of the Royal Marsden Randomized, Double-Blinded Tamoxifen Breast Cancer Prevention Trial
• CITA: Journal of the National Cancer Institute 99(4):283-290, Feb 2007
• MICRO: Luego de más de 13 años de seguimiento, los informes del ensayo de prevención Royal Marsden no permiten demostrar un efecto preventivo del tamoxifeno pero sí una reducción significativa en la incidencia de tumores con receptores positivos de estrógenos, que se produjo en forma predominante durante el período posterior al tratamiento.

El uso de tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama (CM) ha sido evaluado en numerosos estudios clínicos, que informaron una disminución en la incidencia, en particular en aquellos casos que expresan receptores de estrógenos (RE+). Los primeros ensayos no brindaron datos de seguimiento a largo plazo y los últimos mostraron resultados variables, con reducción del 43% en el riesgo de CM invasor en el grupo de tamoxifeno (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP-P1]) o disminución del 32% en la incidencia de todos los CM, pero no significativa para CM invasor (Internacional Breast Intervention Study [IBIS-1]), o bien sin efecto alguno, como lo indica el informe del Italian national trial, luego de 81.2 meses de seguimiento.

El ensayo Royal Marsden comenzó en el año 1986 y fue diseñado para evaluar la factibilidad del uso preventivo de tamoxifeno en mujeres sanas con mayor riesgo de CM; éste se mantuvo cegado hasta la fecha, con seguimiento continuo luego de completado el tratamiento, durante más de 13 años. El primer análisis fue publicado en 1998, con 70 casos diagnosticados de CM, y no demostró reducción del riesgo, por lo que se presentan los informes de un segundo análisis, efectuado para evaluar la incidencia a largo plazo de CM e identificar si existió algún efecto de prevención a largo plazo.

Participantes y métodos

Población evaluada. Fueron incluidas mujeres sanas de 30 a 70 años, con aumento del riesgo por sus antecedentes familiares, reclutadas entre octubre de 1986 y abril de 1996. Los criterios de inclusión abarcaron antecedentes familiares de primer grado, edad menor de 50 años, con diagnóstico de CM en una mama o bilateral, o de primer grado de cualquier edad, y otro familiar afectado por CM, de primero o segundo grado. También se incluyeron mujeres con antecedentes familiares de primer grado y biopsias mamarias previas por patologías benignas.

La existencia de antecedentes de cualquier tipo de cáncer, el uso de anticonceptivos orales, riesgo de embarazo, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar fueron motivos de exclusión. Se permitió el uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH), tanto combinada como con estrógenos solos, en pacientes histerectomizadas.

Diseño del estudio. Las mujeres que aceptaron participar brindaron su consentimiento informado por escrito; luego fueron asignadas al azar para recibir 20 mg diarios de tamoxifeno o placebo por vía oral durante 8 años, con cegamiento de todos los participantes. Las participantes fueron agrupadas en premenopáusicas o posmenopáusicas, de acuerdo con la fecha de su última menstruación, antes de los últimos 6 meses o en ese lapso, mientras que las pacientes histerectomizadas fueron consideradas posmenopáusicas si eran mayores de 50 años.

Seguimiento. Los datos obtenidos fueron relevados periódicamente por un comité revisor, que evaluó la seguridad y efectuó comparaciones con los informes de otros ensayos clínicos sobre tamoxifeno. En cada visita de control, programada cada 6 meses, se efectuó examen mamario y se evaluó la toxicidad aguda por tamoxifeno. También se registraron los cambios en la historia familiar de CM, las enfermedades clínicas y ginecológicas y se realizó una mamografía anual.

Análisis estadístico. Al momento de efectuar este análisis de eficacia (septiembre de 2006), se comunicaron 209 eventos de CM sobre un total de 2 494 mujeres aleatorizadas. Al comienzo del estudio se habían admitido casos de carcinoma ductal, pero una modificación del protocolo excluyó esas pacientes (22 in situ y 1 CM invasor), por lo que fueron incluidas 2 471 participantes (1 238 con tamoxifeno y 1 233 con placebo), y fueron eliminados los datos de 11 pacientes asignadas en forma errónea. Los análisis de las participantes restantes se realizaron con base en la intención de tratar.

La aparición de CM invasor fue el criterio principal de valoración y se utilizaron métodos adecuados de análisis estadístico para evaluar las características de base, la supervivencia libre de CM y el tipo de TRH. Se estableció un nivel de significación del 5% y, además, se efectuó un segundo análisis, sobre los casos con RE+. La durabilidad del efecto del tratamiento se evaluó de acuerdo con el tiempo y con el punto de corte a los 8 años, y se determinó el cumplimiento por medio de un análisis de supervivencia. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales.

Resultados

No existieron diferencias en la distribución de las características de riesgo, pero se comprobó que el grupo tratado con tamoxifeno tuvo menor cumplimiento, de aproximadamente un 8%, frente al placebo (p = 0.002), que pudo observarse desde el primer año y permaneció constante durante el seguimiento.

Se presentaron 209 casos de CM, luego de 13 años y 2 meses de seguimiento promedio (máximo: 19 años y 10 meses), que aparecieron en 96 mujeres tratadas con tamoxifeno y en 113 que recibieron placebo, con un valor de proporción de riesgo (PR) de 0.84, intervalo de confianza del 95% (IC): 0.64-1.10 y un valor de p = 0.2. Se diagnosticaron 82 y 104 casos de CM invasor en el grupo de tamoxifeno y placebo, respectivamente (PR = 0.78; IC: 0.57-1.04; p = 0.1), sin modificaciones al efectuar ajustes por factores pronósticos. Entre las participantes no usuarias de TRH, el diagnóstico de CM invasor se realizó en 58 casos del grupo tamoxifeno y en 64 mujeres del grupo placebo (PR = 0.93; IC: 0.65-1.33; p < 0.7). En 136 casos se trató de tumores RE+, con 53/77 tumores en el grupo de tamoxifeno (69%) y 86/103 tumores del grupo placebo (83%), con una incidencia 39% menor de CM invasor con RE+ en el primer grupo (PR = 0.61; IC: 0.43-0.86; p = 0.005), sin modificaciones relevantes luego del ajuste por factores pronósticos.

Se identificó una falta de proporcionalidad en el efecto del tamoxifeno, al comparar el riesgo de CM invasor entre ambos grupos, más evidente luego del tratamiento que durante sus 8 años, ya que se comprobaron 38 casos con tamoxifeno y 56 con placebo (PR = 0.67; IC: 0.44-1.01; p = 0.05), frente a 44 y 48, respectivamente, durante los 8 años (PR = 0.91; IC: 0.61-1.37; P = 0.7). Al comparar los patrones de incidencia de CM invasor con RE+ durante los 8 años de tratamiento y en el período posterior, los hallazgos fueron similares (30 versus 39 casos durante el tratamiento, 23 versus 47 casos luego de éste para tamoxifeno y placebo, respectivamente). La disminución del riesgo de CM invasor con RE+ luego del tratamiento mostró resultados parecidos, tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas, al igual que para todos los demás factores analizados. Se produjeron 54 muertes por todas las causas en cada grupo.

No hubo cambios en el perfil de eventos adversos asociados con tamoxifeno, en relación con informes previos, y la toxicidad ginecológica fue la más relevante clínicamente. Tampoco se comprobaron incrementos en la incidencia de otros tipos de cáncer, además de mama y endometrio.

Discusión

Aunque en el análisis inicial, el uso de tamoxifeno no había producido efectos de reducción del riesgo, la reevaluación luego de 8 años de tratamiento demostró una disminución estadísticamente significativa, que los autores atribuyen al descenso del riesgo de CM con RE+, que parece ser mayor a medida que se prolonga el seguimiento.

Cuando se presentó el primer análisis no se identificaron diferencias en la incidencia de CM invasor entre ambos grupos de tratamiento. El cumplimiento fue satisfactorio a los 70 meses, ya que fue referido por el 60% y 69% de las pacientes tratadas con tamoxifeno y placebo, respectivamente, pero aun en este subgrupo con buena adhesión, no se comprobó disminución del riesgo.

En el segundo análisis, con más de 200 eventos diagnosticados y una mediana de seguimiento superior a los 13 años, aún no se logró demostrar una disminución significativa en la incidencia general de CM, pero sí se halló una tendencia no significativa que mostró 22% de disminución del riesgo de CM invasor en el grupo tratado con tamoxifeno. Estos resultados concuerdan estadísticamente con los de otros ensayos clínicos ya mencionados (NSABP-P1, IBIS-1, ensayo italiano), aunque presentan diferencias en las cifras, atribuibles a los diferentes perfiles de riesgo, dado que las participantes del ensayo Marsden fueron más jóvenes y mostraban mayor riesgo relativo por la presencia de antecedentes familiares.

Otros moduladores selectivos de los RE, como el raloxifeno, mostraron en los ensayos clínicos una disminución significativa en la incidencia de CM (72% a 4 años, 66% a 8 años), especialmente del CM invasor con RE+. Además, el raloxifeno se mostró eficaz como agente antiosteoporótico, con una disminución significativa en la tasa de fracturas vertebrales, similar a la informada para el tamoxifeno en el ensayo NSABP-P1.

La incidencia de CM con RE negativos no pareció disminuir por efecto del raloxifeno o del tamoxifeno, pero en el ensayo NSABP-P1 se comprobó un descenso del 69% en el riesgo de tumores con RE+, mientras que los resultados de un metanálisis de todos los ensayos con tamoxifeno mostraron una disminución estadísticamente significativa del riesgo, del 48%. La reducción encontrada en la incidencia de CM con RE+ en el ensayo Marsden fue del 35% (p = 0.005), pero no alcanzó significación estadística durante los 8 años de tratamiento, sino en el período posterior, en el que se comprobó una disminución sustancial del riesgo del 51% (p = 0.004), suficiente para reducir en 33% la incidencia de todos los CM invasores. No está clara la causa del escaso efecto observado durante los 8 primeros años, pero el tamoxifeno parece disminuir el riesgo de presentar CM con RE+, al menos durante 15 años luego de finalizar el tratamiento.

Respecto del perfil de seguridad, los eventos adversos ginecológicos fueron los más frecuentes y aparecieron en forma predominante durante el período de tratamiento; asimismo, pese a que en estudios de laboratorio se había demostrado que el tamoxifeno tendría un efecto genotóxico, la incidencia de cáncer de endometrio no aumentó durante el seguimiento, al igual que para otros tipos de cáncer, lo que resulta un hallazgo promisorio.

Según los autores, ante los resultados inicialmente negativos del ensayo Royal Marsden se permitió continuar con el seguimiento durante un período prolongado, con el cual no se logró demostrar una ventaja estadísticamente significativa en la prevención del CM invasor, al comparar tamoxifeno con placebo, pero sí se comprobó un descenso en la incidencia de tumores RE+, que resultó semejante a la informada en otros estudios sobre prevención primaria. La mayor parte de esta disminución del riesgo se observó en el período posterior al tratamiento, por lo que, en opinión de los investigadores, la actividad del tamoxifeno sobre el CM dependiente de los estrógenos es más de tipo preventiva que terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Oncología