Desarrollo de Análogos de Antiinflamatorios no Esteroides y Carboxilatos Esteroides Selectivos para las Isoformas Humanas de la Aldo-Ceto Reductasa: Agentes Antineoplásicos Potenciales que Actúan Independientemente de las Isoenzimas de la Ciclooxigenasa

• AUTOR : Bauman DR, Rudnick SI, Szewczuk LM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Development of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Analogs and Steroid Carboxylates Selective for Human Aldo-Keto Reductase Isoforms: Potential Antineoplastic Agents that Work Independently of Cyclooxygenase Isozymes
• CITA: Molecular Pharmacology 67(1):60-68, Ene 2005
• MICRO : Los efectos benéficos de los AINE como quimiopreventivos del cáncer pueden ser resultado de la inhibición de las isoenzimas AKR1C1 antes que de la COX.

Las isoenzimas AKR1C son hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) involucradas en la regulación prerreceptor de las hormonas esteroides como los andrógenos, estrógenos y progestágenos, al catalizar la reducción de cetosteroides en las posiciones C3, C17 y C20. Por lo tanto, las isoenzimas AKRC1 regulan la ocupación del ligando y la transactivación de los receptores nucleares de las hormonas esteroides.

La AKR1C1 es una 20-alfa-HSD que inactiva a la progesterona, la AKR1C2 es considerada una 3-alfa-HSD periférica que inactiva a la 5-alfa-dihidrotestosterona, y la AKR1C3 es la 17-beta-HSD que formará la testosterona y el 17-beta-estradiol de sus precursores menos activos. Muchas de estas isoformas también transformarán a las prostaglandinas: la AKR1C3 también es conocida como la prostaglandina F2alfa sintetasa.

Recientemente se ha mostrado que la inhibición de la AKR1C3 con el antiinflamatorio no esteroide (AINE) indometacina previno la proliferación de las células HL-60 de la leucemia mieloide humana. La AKR1C3 previno la conversión de la PGD2 en un ligando del receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPAR) gamma. Al convertir la PGD2 en la PGF2alfa, la AKR1C3 impide la unión del PPAR-gamma a su ligado endógeno, previniendo la diferenciación terminal de las células de la leucemia mieloide crónica.

Los AINE no selectivos no discriminan entre la COX-1 y la COX-2 y los inhibidores de esta última se desarrollaron con el fin de limitar los efectos adversos de los AINE clásicos. Sin embargo, se está acumulando información que sugiere que los dos tipos de AINE tienen otros blancos farmacológicos. Esto incluye a las proteínas de resistencia a fármacos múltiples, factores de transcripción, quinasas de la proteinquinasa activada por mitógenos, proteínas reguladoras del ciclo celular y las isoenzimas AKR1C.

Los inhibidores de la AKR1C1 derivados de los ácidos N-fenilantranílico y colánico que pueden discriminar entre la AKR1C1 y las isoenzimas de la COX fueron informados por los autores. Se identificaron los principales compuestos que inhiben las isoenzimas AKR1C y no la COX. Debido a que las isoenzimas AKR1C1 actúan en el nivel de la regulación prerreceptor, esta nueva clase de compuestos pueden ser los predecesores de agentes quimiopreventivos del cáncer que ejerzan sus efectos independientemente de la COX.

El inhibidor selectivo de la COX-2, celecoxib, también mostró inhibir las isoenzimas AKR1C1. Por lo tanto los inhibidores AKR1C1 descritos son capaces de discriminar entre los efectos del celecoxib sobre la COX-2 comparados con los efectos sobre la AKR1C1.

Material, métodos y resultados

Se emplearon derivados del ácido N-fenilantranílico y carboxilatos esteroides que inhibieron selectivamente las isoformas AKR1C1 recombinantes empleadas, pero no así las formas COX-1 y COX-2 recombinantes.

Se determinaron las constantes de inhibición CI50 y K1 para los análogos de los AINE y los carboxilatos esteroides en comparación con las isoenzimas AKR1C1 y COX. Los compuestos principales, ácido 4-cloro-N-fenilantranílico y ácido 4-benzoil-benzoico, así como la mayor parte de los carboxilatos esteroides exhibieron valores de CI50 con una selectividad 500 veces mayor para las isoenzimas AKR1C1 en comparación con las dos isoformas de la COX.

Los estudios cristalográficos y de modelación molecular mostraron que el ácido carboxílico del ligando inhibidor fue fijado por el compuesto catalítico Tyr55-OH2+ explicando por qué los N-fenilantranilatos sustituidos con un anillo A inhibieron solamente las isoenzimas AKR1C1.

Discusión

Los AINE clásicos y los inhibidores selectivos de la COX-2 también son inhibidores potentes de las isoenzimas AKR1C1 involucradas en regular las concentraciones de ligandos para los receptores nucleares. En este trabajo se ha indicado que las isoenzimas AKR1C1 son inhibidas por el celecoxib en concentraciones similares a las plasmáticas pico. Pequeños cambios en la estructura de los derivados del ácido N-fenilantranílico resultaron en la pérdida de la capacidad de inhibir a la COX, aunque se retuvo la actividad inhibitoria sobre la AKR1C1. Con la utilización de estos compuestos se pueden discernir las funciones dependientes de la AKR1C1 de las de la COX en los procesos neoplásicos afectados por la transactivación de los receptores nucleares.

Derivados del ácido N-fenilantranílico. Existe una gran variedad de AINE que actúan sobre estas dos isoenzimas (AKR1C y COX) y los más potentes son los ácidos indolacéticos (indometacina) y los ácidos N-fenilantranílico (ácido mefenámico y meclofenámico). Utilizando los criterios SAR o de relación estructura-actividad para la inhibición de la COX por parte del ácido N-fenilantranílico, se desarrollaron análogos selectivos para las isoenzimas AKR1C1 con efectos mínimos sobre la COX.

Los cambios en el ácido N-fenilantranílico (sustitución del anillo A y sustitución heteroatómica) disminuyeron de manera importante la inhibición de la COX, en algunos casos en más de 30 veces (compuestos con CI50 > 1 000 µM) aunque se retuvo la inhibición potente sobre las enzimas AKR1C1.

Derivados de carboxilatos esteroides. Este grupo de moléculas, incluidos los ácidos biliares, son conocidos inhibidores de las isoformas AKR1C, especialmente de la AKR1C2 (selectividad 100 veces mayor en comparación con la AKR1C1). Las bases estructurales de esta diferencia se explica por la estructura cristaloide del AKR1C2-NADP+-ursodesoxicolato, que indica que el reemplazo de la Val54 de la AKR1C2 por leucina en la AKR1C1 rompe la unión de los ácidos biliares. Lo significativo de este hecho es que los ácidos biliares no inhiben a las isoenzimas COX.

Las isoenzimas AKR1C1 y las enfermedades neoplásicas. Los AINE son efectivos en el tratamiento del cáncer de mama, próstata, pulmón y colon. Se cree que los efectos benéficos se ejercen a través de la inhibición de la COX-2.

Las isoenzimas AKR1C1 son inhibidas potentemente por los AINE selectivos y no selectivos y pueden constituir un blanco farmacológico alternativo por sus efectos antineoplásicos. Se ha mostrado que estas isoenzimas son capaces de regular el acceso del ligando a los receptores nucleares denominados huérfanos y quizás estén involucradas en la progresión de las enfermedades neoplásicas. La inhibición de la AKR1C3 puede llevar a la proliferación del receptor PPAR-gamma, que induce la diferenciación, es antiproliferativo y provoca la apoptosis de muchos tipos celulares y neoplásicos. Por lo tanto, los efectos benéficos de los AINE como quimiopreventivos podrían obtenerse específicamente a través de la inhibición de las isoenzimas AKR1C más que sobre la COX.

Los inhibidores selectivos de la COX-2, como el celecoxib, también son efectivos para disminuir la proliferación del cáncer de mama y se cree que esto se debe tanto a la inhibición de la COX-2 como al descenso de los niveles de la PGE2. Esta prostaglandina induce la transcripción de la cyp19-aromatasa, la cual convierte la testosterona en 17-beta-estradiol, con lo cual aumenta la actividad estrogénica en la mama.

Se ha propuesto un mecanismo alternativo, mediante la inhibición de la AKR1C3, la cual está localizada en el epitelio secretor de los ácinos y los conductos terminales de la glándula mamaria. La AKR1C3 no sólo reduce la estrona (un estrógeno débil) a 17-beta estradiol (estrógeno potente) sino también la androstenediona a testosterona, la cual puede ser aromatizada a 17-beta estradiol. La inhibición de la AKR1C3 con los AINE podría impedir la unión del ligando específico de los receptores estrogénicos y proveer un efecto antineoplásico en los cánceres de mama dependientes de los estrógenos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica