Diabetes Tipo 2 en la Mediana Edad y Riesgo Posterior de Enfermedad Cerebrovascular

• AUTOR : Yang R, Pedersen N, Xu W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Type 2 Diabetes in Midlife and Risk of Cerebrovascular Disease in Late Life: a Prospective Nested Case-control Study in a Nationwide Swedish Twin Cohort
• CITA : Diabetologia 62(8):1403-1411, Ago 2019
• MICRO : En una cohorte de gemelos de Suecia, la diabetes entre los 40 y 59 años se asoció con mayor riesgo de infarto cerebral y oclusión de las arterias cerebrales, pero no de hemorragia intracerebral o subaracnoidea a los 60 años o luego. Los factores genéticos y familiares ambientales tempranos no parecen afectar las asociaciones.

Introducción

La enfermedad cerebrovascular (ECV), caracterizada por el compromiso de los vasos y la circulación, secundario a diversas enfermedades clínicas, y la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) son dos de las causas principales de mortalidad en todo el mundo. La ECV se clasifica en dos grandes grupos: isquémica y hemorrágica, en tanto que la DBT2 representa un factor predictivo de riesgo de ECV, especialmente isquémica. En un metanálisis de 102 trabajos prospectivos con 698 782 pacientes, el hazard ratio ajustado de accidente cerebrovascular isquémico en sujetos con diabetes, respecto de los individuos sin esta enfermedad, fue de 2.27; el fenómeno obedece a los cambios ateroscleróticos en los vasos cerebrales, en asociación con la diabetes. En cambio, la vinculación entre la ECV hemorrágica y la diabetes no se conoce con precisión.

En la fisiopatogenia de la DBT2 y la ECV intervienen diversos factores genéticos y ambientales; sin embargo, su contribución en la vinculación entre ambas enfermedades se desconoce. En los estudios de población, los principales factores de confusión pueden controlarse, no así los factores genéticos y ambientales, presentes durante las primeras etapas de la vida. En este escenario, los estudios realizados en gemelos ofrecen una oportunidad única para minimizar el posible sesgo asociado con esas variantes, dado que presentan el mismo perfil genético y están expuestos a las mismas características ambientales durante la vida intrauterina, la niñez y la adolescencia. Hasta el presente, la posible asociación entre la diabetes en la etapa intermedia de la vida (40 a 59 años [DBT40-59]) y la aparición de ECV luego de los 60 años no ha sido investigada. En el presente ensayo, los autores tuvieron por objetivos evaluar esta relación y determinar la influencia de los factores genéticos y familiares ambientales, a partir de una cohorte nacional de gemelos Suecia.

Pacientes y métodos

La investigación prospectiva, con diseño anidado de casos y controles, abarcó a gemelos suecos incluidos en el Swedish Twin Registry, iniciado en la década del 60. Entre 1998 y 2002, todos los gemelos de 40 años o más (nacidos en 1958 o antes) fueron invitados a participar en el estudio Screening Across the Lifespan Twin. En los análisis del presente estudio se incluyeron 33 086 gemelos (con DBT40-59, n = 1248 [3.8%]; con ECV de inicio a los 60 años o más, n = 3121 [9.4%]).

Se tuvieron en cuenta las características demográficas (edad, sexo y nivel educativo), los hábitos de vida (tabaquismo, consumo de alcohol), el peso y la talla para el cálculo del índice de masa corporal (IMC), las características genéticas (gemelos monocigóticos o dicigóticos) y el uso de fármacos, incluidos aquellos para la DBT2. A partir del National Patient Registry se conocieron los antecedentes de la DBT2 y la ECV, y la presencia de hipertensión arterial y enfermedad cardíaca (enfermedad coronaria, arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca); los diagnósticos se establecieron según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) 7 hasta 1968, la CIE-8 entre 1969 y 1986, la CIE-9 entre 1987 y 1996 y la CIE-10, entre 1997 y 2014.

Los subtipos de ECV incluyeron el infarto cerebral, la oclusión y la estenosis de las arterias precerebrales o cerebrales que no motivaron infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la hemorragia intracerebral y la ECV no especificada.

Las comparaciones estadísticas se efectuaron con pruebas de chi al cuadrado, de la t y de la U de Mann-Whitney. Para el análisis clásico de casos y controles se incluyeron 3121 gemelos con ECV y 29 965 controles y se aplicaron ecuaciones de estimación generalizada (EEG); el análisis de casos y controles en gemelos discordantes (n = 859) para las variables de valoración aplicó modelos de regresión logística condicional. El análisis en gemelos libres de enfermedad (en los pares monocigóticos, con el 100% de las características genéticas iguales, y dicigóticos, que comparten solo el 50% de las características genéticas), o sea, en pares discordantes, permite mejores estimaciones que las que se obtienen en muestras de casos y controles no relacionados, en términos de los factores genéticos subyacentes y los factores ambientales. En los modelos básicos con ajuste se consideraron el sexo y el nivel educativo, mientras que en los modelos de variables múltiples se agregaron el IMC, el tabaquismo, el consumo de alcohol, el estado civil y la presencia de hipertensión arterial y enfermedad cardíaca. Se estimaron los odds ratios (OR); las diferencias en los OR en los modelos con EEG y en los modelos de regresión logística condicional se analizaron con regresión logística. En caso de que los OR fueran similares, se asumió que la influencia de los factores genéticos y ambientales compartidos fue escasa o nula.

Resultados

Los 33 086 gemelos incluyeron 14 969 hombres (45.2%) y 18 117 mujeres (54.8%; chi al cuadrado = 86..45; p < 0.001). El 3.8% (n = 1248) de los participantes presentó DBT40-59 y el 9.4% (n = 3121), ECV a los 60 años o luego. En comparación con los participantes sin diabetes, aquellos con DBT40-59 por lo general fueron hombres, fumadores y consumidores de alcohol, con mayor frecuencia presentaron enfermedad cardíaca o hipertensión arterial y tuvieron IMC más alto. Entre los pacientes con DBT40-59, aquellos que presentaron ECV fueron mayores que los que no tuvieron esta enfermedad; no se registraron diferencias entre los grupos en relación con el tratamiento para la diabetes.

Asociación entre la DBT40-59 y la aparición de ECV en el análisis de casos y controles no similares

En los modelos de EEG con ajuste por múltiples variables, los pacientes con DBT40-59 tuvieron un OR significativamente más alto de infarto cerebral (OR: 1.29; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.03 a 1.61) y de oclusión de las arterias cerebrales (OR: 2.03; IC 95%: 1.20 a 3.44) en años posteriores de la vida, en comparación con los sujetos sin diabetes. En cambio, las asociaciones entre la DBT40-59 y la hemorragia subaracnoidea (OR: 0.52; IC 95%: 0.12 a 2.21) y la hemorragia intracerebral (OR: 0.78; IC 95%: 0.45 a 1.36) no fueron significativas.

Asociación entre la DBT40-59 y la aparición de ECV en el análisis de casos y controles en gemelos similares (co-twin matched case-control analysis)

El OR para la asociación entre la DBT40-59 y el infarto cerebral en años posteriores de la vida fue de 1.60 (IC 95%: 0.90 a 2.84) y 0.96 (IC 95%: 0.51 a 1.80) en los análisis con ajuste básico y con ajuste por múltiples variables, respectivamente.

La diferencia en los OR en los modelos de EEG, en el análisis de casos y controles no comparables, respecto del co-twin matched case-control analysis, no fue estadísticamente significativa (modelo con ajuste básico, OR: 1.03, IC 95%: 0.67 a 1.50, p = 0.897; modelo con ajuste por variables múltiples, OR: 0.94, IC 95%: 0.62 a 1.39, p = 0.780). Este hallazgo sugirió que los factores ambientales familiares en etapas tempranas de la vida no influyen de manera importante en la asociación entre la DBT40-59 y el infarto cerebral en etapas posteriores de la vida.

En un análisis suplementario, las estimaciones se repitieron luego de considerar el sexo de los participantes, un factor que puede afectar el riesgo de aparición de ECV. Las asociaciones entre la DBT40-59 y el riesgo de ECV no se modificaron en relación con el sexo.

Discusión y conclusión

La diabetes induce trastornos microvasculares y macrovasculares que pueden determinar, en parte, el riesgo de aparición de ECV. De hecho, en diversos estudios epidemiológicos, la DBT2 aumentó en 2 a 5 veces el riesgo de ECV isquémica, sobre todo de infarto cerebral. En el presente estudio, la DBT40-59 incrementó de manera moderada el riesgo de infarto cerebral y de oclusión de las arterias cerebrales luego de los 60 años.

Para la asociación entre la diabetes y el riesgo de ECV hemorrágica, los resultados de los estudios no han sido homogéneos; en este estudio, la DBT40-59 no aumentó el riesgo de hemorragia intracerebral o subaracnoidea en años posteriores de la vida.

La asociación entre la DBT2 y la ECV isquémica obedece a diversos mecanismos. Los pacientes diabéticos presentan dislipidemia, caracterizada por lipoproteínas de baja densidad, pequeñas y densas, reducción de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento de los triglicéridos y aterogénesis acelerada. Otros factores que parecen participar en el mayor riesgo de ECV en los pacientes diabéticos incluyen la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia compensatoria, la inflamación, la hiperlipidemia y la hiperglucemia.

En conclusión, en el presente estudio en una cohorte nacional de gemelos de Suecia, la presencia de diabetes entre los 40 y 59 años se asoció con riesgo significativamente más alto de infarto cerebral y de oclusión de las arterias cerebrales, pero no de hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea a los 60 años o luego. Los factores genéticos y los factores familiares ambientales tempranos no parecen afectar las asociaciones.

Ref : ENDO, CARDIO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología