Dosificación, Eficacia y Seguridad de la Rufinamida en el Síndrome de Lennox-Gastaut

• TITULO : Dosificación, Eficacia y Seguridad de la Rufinamida en el Síndrome de Lennox-Gastaut
• AUTOR : Kothare S, Kluger G, Bibbiani F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dosing Considerations for Rufinamide in Patients with Lennox-Gastaut Syndrome: Phase III Trial Results and Real-World Clinical Data
• CITA : Seizure 47:25-33, Abr 2017
• MICRO : En el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, la rufinamida reduce en forma significativa la frecuencia, la gravedad de las convulsiones y las dosis de los antiepilépticos utilizados en combinación, y mantiene su eficacia. Los efectos adversos de mayor incidencia son leves.

Introducción

La rufinamida es un agente anticonvulsivo derivado de los triazólicos, que se administra como terapia adyuvante para el control de los síntomas en el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG). Esta enfermedad aparece, inicialmente, en niños de 3 y 5 años, se caracteriza por un cuadro de epilepsia grave y comprende el 1% a 4% de los casos de epilepsia infantil. Para el tratamiento del SLG se utilizan fármacos en combinación, como clobazam, valproato, levetiracetam, lamotrigina, topiramato, felbamato y zonisamida que, en su estructura química, difieren de la rufinamida.

La rufinamida se prescribe en una dosis diaria máxima inicial de 200 mg y 1 g en niños > 4 años y < 30 kg, respectivamente. La dosificación aumenta a 400 mg en el inicio del tratamiento de los niños > 4 años y > 30 kg, en adolescentes y adultos, en tanto que la dosis diaria máxima es de 1.8 g, 2.4 g y 3.2 g, en pacientes de 30 a 50 kg, 50.1 a 70 kg o > 70.1 kg, respectivamente, según el criterio de la European Medicines Agency. Los autores destacan que una mayor concentración plasmática de rufinamida permite un mejor control de las convulsiones, con efectos adversos leves, pero la incidencia de estos efectos aumenta en forma significativa con el incremento de la concentración. La rufinamida alcanza su concentración plasmática máxima luego de 4 a 6 horas de ser administrada, con una vida media de eliminación de 6 a 10 horas. Si bien la rufinamida tiene escasa capacidad de interacción con otros fármacos, la presencia de valproato reduce su eliminación y la de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina y vigabatrín, su concentración en suero.

La utilización de antiepilépticos en la terapia del SLG está destinada a mejorar la calidad de vida del paciente mediante la disminución sustancial de las convulsiones, sin provocar efectos adversos graves. En este sentido, la incidencia de diversos tipos de convulsiones en el SLG determina la complejidad del tratamiento; a su vez, la sintomatología se combina con deterioro cognitivo y la presencia de complejos de espigas-ondas lentas en el electroencefalograma (EEG).

El objetivo del presente trabajo fue determinar la mejor estrategia terapéutica en la utilización de rufinamida para el control del SLG en niños y adultos, respecto de la dosis, los efectos adversos y el tratamiento combinado con antiepilépticos.

Métodos

El presente ensayo en fase III, a doble ciego y controlado con placebo incluyó a pacientes de 4 a 30 años (promedio: 12 años), que presentaban SLG y habían experimentado > 90 crisis convulsivas en el mes previo al inicio del estudio, con antecedentes de diversos tipos de convulsiones (entre ellas, crisis tónicas, atónicas y de ausencia atípicas). Asimismo, los pacientes presentaban un patrón de complejos de espigas-ondas lentas en el EEG y requerían terapia combinada con 1 a 3 antiepilépticos, administrados en dosis fijas (n = 138 pacientes). Se establecieron dos grupos de tratamiento en los que se utilizó rufinamida o placebo en forma alternativa. Los participantes recibieron terapia combinada durante 28 días. La evaluación de los pacientes se efectúo en un primer intervalo de dosificación de 14 días, con la administración alternativa de placebo (n = 64) o rufinamida (n = 74), en una dosis diaria inicial de 10 mg/kg, hasta alcanzar los 45 mg/kg. En los casos en que la dosis diaria máxima fue menor, debido al peso del paciente, se utilizó dicha dosis en el intervalo siguiente. La evaluación se completó con un período adicional de 70 días, cuando se administró la dosis diaria de mantenimiento, determinada en el intervalo anterior. La duración total del estudio fue de 84 días.

El ensayo en fase III fue seguido por un estudio abierto de extensión (EAE) en el que se administró el tratamiento alternativo, por un período promedio de 432 días (de 10 a 1149 días) en 124 pacientes que habían participado en el estudio anterior. La rufinamida se utilizó en una dosis diaria inicial de 10 mg/kg, que se aumentó a una dosis de mantenimiento de 25 a 60 mg/kg (rango de dosis diaria: 10 a 60 mg/kg, en dos o tres tomas).

Resultados

En el ensayo en fase III se determinó que, mediante un intervalo de dosificación de 7 a 14 días, el 87.8% de los pacientes (n = 64) utilizó una dosis diaria de rufinamida de 45 mg/kg; de estos, 26 y 39 sujetos estaban en la franja etaria de 4 a 11 años o tenían > 12 años, respectivamente. La dosis diaria promedio administrada en el EAE fue de 52.9 mg/kg (1800 mg/d).

En ambos trabajos, la rufinamida fue eficaz para disminuir la frecuencia de las crisis convulsivas; en el ensayo en fase III, la reducción fue del 32.7% y 42.5% en las convulsiones totales y tónico/atónicas, respectivamente, a diferencia del placebo, que logró una disminución del 11.7% (p = 0.0015) y 1.5% (p < 0.0001), en igual orden. En el EAE se registró una reducción promedio del 22% en las convulsiones totales en pacientes en tratamiento con rufinamida durante 2 semanas; este grupo había recibido placebo en el ensayo en fase III. Los investigadores destacaron que la rufinamida también disminuyó la gravedad de las crisis convulsivas (53.4% respecto de 30.6% de los pacientes asignados a placebo [p = 0.0041]). Los efectos adversos más frecuentes –es decir, los que afectaron a > 10% de los pacientes de ambos grupos de tratamiento– fueron fiebre, somnolencia, vómitos y diarrea, en tanto que los efectos secundarios graves, que determinaron la interrupción del tratamiento, se produjeron en un número escaso de pacientes (9 y 6 participantes en el ensayo en fase III y en el EAE, respectivamente), durante los 21 primeros días de terapia. No se observaron modificaciones de importancia clínica en el electrocardiograma de los participantes de ambos estudios.

La concentración plasmática de rufinamida en el período de mantenimiento fue de 4.95 a 48.15 µg/ml (ensayo en fase III). En este sentido, si bien se utilizó una terapia combinada en > 10% de los pacientes, con valproato, fenitoína y fenobarbital, que pueden alterar los niveles plasmáticos de la rufinamida, no se redujo su eficacia en la disminución de la incidencia de las crisis convulsivas, sino que se mantuvo la diferencia significativa respecto del placebo, en pacientes con tratamiento combinado de 2 (p = 0.047) o 3 (p = 0.015) antiepilépticos (también, en el ensayo en fase III). Asimismo, en el EAE, en el 47.7% de los pacientes que continuó con la terapia combinada (75% del total) se disminuyó la dosis diaria de antiepilépticos en los 6 primeros meses y se registraron reducciones adicionales durante el transcurso del estudio.

Los expertos mencionan que, en los estudios analizados en el presente trabajo, la dosis final de rufinamida fue elevada y el período de dosificación valorado, de menor extensión que los establecidos en ensayos previos. No obstante, si bien se observó una mayor incidencia de efectos adversos respecto de los trabajos anteriores, la eficacia del fármaco fue equivalente.

Discusión

La rufinamida fue eficaz en reducir, de manera significativa respecto de placebo, la incidencia de las crisis convulsivas, utilizada en monoterapia o en combinación con 2 o 3 antiepilépticos. Asimismo, la administración de rufinamida por períodos extensos permitió disminuir la dosis diaria de los antiepilépticos incluidos en la terapia combinada. La ausencia de interferencia de otros antiepilépticos en la acción de la rufinamida, que redundaran en efectos de importancia clínica, concordó con estudios previos efectuados en pacientes con SLG. Sin embargo, ciertos antiepilépticos como el valproato, que alteran la concentración plasmática de la rufinamida, pueden generar un efecto significativo; el valproato induce un aumento del 70% en los niveles plasmáticos de la rufinamida, esppecialmente si se utilizan dosis elevadas de ambos fármacos.

Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron similares a los descritos en estudios previos efectuados en pacientes con SLG u otros síndromes epilépticos. Si bien los efectos no fueron graves, los investigadores destacan que, en la práctica clínica, se sugiere comenzar con dosis diarias bajas de rufinamida, para lograr la mayor eficacia del fármaco, en un período de dosificación gradual, que permite detectar el efecto en dosis diarias de 10 a 15 mg/kg. Asimismo, en estudios previos se demostró que una dosis diaria de 35 mg/kg fue igual de eficaz a la observada en los estudios evaluados en el presente trabajo, con menor incidencia de efectos adversos.

Conclusión

La rufinamida fue eficaz en reducir la frecuencia y la gravedad de las convulsiones en pacientes pediátricos y adultos con SLG. Los efectos adversos de mayor incidencia no fueron graves.

Especialidad: Bibliografía - Neurología