Efectos Pleiotrópicos del Sevelamer

• TITULO : Efectos Pleiotrópicos del Sevelamer
• AUTOR : Rodríguez-Osorio L, Pazmiño Zambrano D, González Parra E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Uso del Sevelamer en la Enfermedad Renal Crónica. Más Allá del Control del Fósforo
• CITA :  Nefrología (Madrid) 35(2): 207-217, Feb 2015
• MICRO :  El sevelamer es una molécula quelante del fósforo, de acción intestinal y no absorbible, que tiene además varios efectos, derivados de su capacidad de quelar otras moléculas en la luz intestinal, lo que impacta en la mejoría de la sobrevida del paciente con insuficiencia renal crónica.

Introducción y Objetivos

Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan mayor morbimortalidad cardiovascular que la población general. Entre el 40% y el 75% de los pacientes con IRC que comienzan con diálisis tienen enfermedad cardiovascular (ECV). La ECV es la responsable del 44% de las muertes en esta población de pacientes. Uno de los factores de riesgo cardiovascular en estos pacientes son las alteraciones del metabolismo mineral.

Actualmente, se considera que el fósforo es un elemento importante para la producción de daño vascular, tanto en personas normales como en pacientes con IRC. El control de la absorción del fósforo, mediante la dieta y el uso de quelantes, es una práctica habitual en el enfermo renal. En lo que respecta a los quelantes del fósforo, recientemente han surgido datos que indican que los quelantes del fósforo no cálcicos (fundamentalmente el sevelamer y el lantano) se asocian con mayor supervivencia, en relación con los quelantes del fósforo de tipo cálcicos.

El sevelamer es un quelante del fósforo no absorbible, libre de metal y de calcio, que se emplea hace más de una década para el control de la hiperfosfatemia en el paciente con IRC. Su administración simultánea con los alimentos reduce la absorción intestinal de fósforo. La molécula de sevelamer contiene múltiples aminas, separadas por un carbono, que se ionizan parcialmente en el intestino e interaccionan con moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos y enlaces de hidrógeno.

Además de reducir la absorción de fósforo intestinal sin aportar calcio, el sevelamer es capaz de modificar los mecanismos adaptativos, como por ejemplo reducir el factor de crecimiento del fibroblasto 23 (FGF23) y la parathormona (PTH). Desde su introducción en la práctica clínica, se han confirmado otros efectos del sevelamer, conocidos como efectos pleotrópicos. Se ha descripto cambios en la estructura ósea, en la inflamación, en el estrés oxidativo, en la anemia y en el nivel de fetuína-A15, así como descenso de los lípidos plasmáticos. Estos efectos del sevelamer se han asociado con reducción de las calcificaciones vasculares, con mejoría en las lesiones cardiovasculares y con reducción de la mortalidad.

Los efectos beneficiosos del sevelamer, una molécula no absorbible, refuerzan el concepto de la importancia del intestino en el paciente urémico y abren las posibilidades de nuevos tratamientos para el paciente con IRC que tengan al intestino como lugar de acción. En esta revisión, el objetivo de los autores fue analizar los diferentes efectos conocidos del sevelamer, más allá de su capacidad quelante del fósforo.

Sevelamer: efectos metabólicos

El FGF23 es un miembro de la familia de los factores de crecimiento fibroblásticos. Posee acción fosfatúrica, inhibe la 1-alfa-hidroxilasa en los túbulos proximales renales y activa la 24-hidroxilasa, por lo que reduce la actividad de la vitamina D. El FGF23 es secretado por los osteocitos y por los osteoblastos en respuesta a la sobrecarga oral de fosfatos. El nivel de FGF23 aumenta en las etapas iniciales de la IRC, en un intento de controlar la hiperfosfatemia, aunque esta aparece con el avance de la enfermedad renal, a pesar de niveles altos de FGF23 y de PTH. El receptor de FGF23 y su correceptor (Klotho) se expresan en muchos tipos celulares, que incluyen las células miocárdicas, las células endoteliales, los riñones y las glándulas paratiroideas. El nivel elevado de FGF23 se asocia con disfunción endotelial y con hipertrofia cardíaca en los pacientes con IRC.

Varios estudios recientes han mostrado que el sevelamer disminuye los niveles de FGF23, gracias a su capacidad de reducir la absorción intestinal de fósforo. La reducción de los niveles plasmáticos de FGF23 tiene un efecto beneficioso sobre la función endotelial vascular en el enfermo renal. El descenso de FGF23 se acompaña de aumento en el nivel plasmático de la proteína Klotho.

Sevelamer: absorción de moléculas de origen intestinal

Los pacientes en hemodiálisis se caracterizan por tener una elevada tasa de inflamación crónica, un mal estado nutricional y un nivel elevado de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y FNT). Las endotoxinas (ET) son componentes glucolipídicos de la pared celular de las bacterias gramnegativas, que son un potente estímulo para la liberación de citocinas proinflamatorias, que afectan negativamente al metabolismo proteico y al estado nutricional. Se ha comprobado que los pacientes en hemodiálisis tienen niveles plasmáticos elevados de ET, proveniente de la translocación bacteriana a nivel intestinal. Se ha observado, en varios estudios, que el tratamiento con sevelamer se asocia con menores niveles de ET, probablemente por unión del fármaco a una fracción de la ET. Se sostiene además que, en parte, los efectos beneficiosos del sevelamer sobre la mortalidad cardiovascular se deben a su efecto hipolipidemiante, por reducción de la absorción intestinal de colesterol.

El sevelamer ha demostrado tener capacidad para disminuir la absorción de toxinas urémicas, designación de un grupo de moléculas (fenoles e indoles) producidas por la flora intestinal alterada, en el paciente con IRC en diálisis. Una de estas moléculas fenólicas —el p-cresol— ha mostrado ser de importancia central en el deterioro de la función renal y en el daño vascular. El sevelamer presenta un importante poder de quelación sobre estos fenoles, especialmente sobre el p-cresol. Algunos estudios pequeños han mostrado menores niveles de p-cresol en los pacientes tratados con sevelamer. El sevelamer parece ser activo también contra los productos de la glucosilación avanzada, moléculas altamente proinflamatorias, oxidantes y aterogénicas, que se producen por la oxidación de carbohidratos, lípidos y aminoácidos, y que se acumulan en el paciente con IRC. El sevelamer reduce los niveles plasmáticos e intracelulares de los productos de glucosilación avanzada.

Actualmente se estudian los efectos del sevelamer sobre los niveles de ácido úrico y de fetuína-A, dos moléculas que participan en los mecanismos de estrés oxidativo y de daño endotelial.

Sevelamer: endotelio e inflamación

El fósforo ha demostrado ser una potente molécula proinflamatoria, que ocasiona daño vascular, por lo que su sola reducción implicaría una disminución del daño. El FGF23 y la PTH constituyen también moléculas proinflamatorias implicadas en el daño vascular. La investigación ha provisto datos indicativos crecientes sobre el descenso del estado inflamatorio que produce el sevelamer en el paciente renal crónico. Un estudio reciente comparó los efectos del carbonato de sevelamer y del carbonato de calcio sobre la función endotelial y la inflamación, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con diálisis peritoneal. Los investigadores hallaron que el tratamiento con sevelamer fue superior al tratamiento con carbonato de calcio para disminuir los marcadores de inflamación.

Sevelamer: anemia

La anemia es una complicación importante en los pacientes con IRC en hemodiálisis y se asocia con reducción en la calidad de vida, con mayor morbilidad cardiovascular y con aumento de la mortalidad. Aunque todavía no hay datos definitivos, se ha observado que el tratamiento con sevelamer se correlaciona con niveles de hemoglobina más altos. Los datos preliminares insinúan una asociación independiente entre la dosis de sevelamer y la respuesta a los estimulantes de la eritropoyesis en los pacientes en hemodiálisis. Esta asociación se mantuvo en análisis multivariados.

Sevelamer: repercusión clínica y conclusiones

Todos los efectos del sevelamer descriptos hasta ahora tienen una repercusión directa sobre la situación clínica del paciente y se traducen en una reducción de la mortalidad cardiovascular. La ECV es una causa importante de mortalidad en los pacientes con IRC y la hiperfosfatemia parece ser uno de los factores implicados más importantes. El fósforo se ha asociado con el desarrollo de inflamación y de ateroesclerosis en pacientes con IRC y en la población general con función renal normal, ya que favorece la disfunción endotelial, incrementa el grosor de la íntima, y da lugar a una mayor mortalidad cardiovascular. La progresión de la calcificación vascular es uno de los marcadores tardíos de daño vascular, por lo que su enlentecimiento o su desaparición contribuyen a una mayor supervivencia. La calcificación de las arterias coronarias es más lenta en los pacientes en hemodiálisis tratados con sevelamer que en los tratados con quelantes del fósforo a base de calcio. La protección cardiovascular del sevelamer parece deberse, en parte, a la reducción de la absorción de fósforo sin aporte de calcio, así como a la reducción de la absorción de lípidos.

En conclusión, el sevelamer es una molécula libre de calcio, quelante del fósforo, de acción intestinal y no absorbible. Actúa por disminución de la absorción del fósforo y por reducción de los mecanismos adaptativos a la hiperfosfatemia, como el FGF23 y la PTH. La experiencia con su utilización en los pacientes con IRC en diálisis ha mostrado que el sevelamer tiene varios efectos, derivados de su capacidad de quelar otras moléculas en la luz intestinal. La reducción en el nivel de productos de glucosilación avanzada, de fenoles, de ácido úrico y de endotoxinas parecen tener efecto sobre la disminución del estado de inflamación y de oxidación, lo que, junto con la menor absorción del colesterol, impacta en la mejoría de la supervivencia del paciente con IRC.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología