Eficacia de la Levodopa en Pacientes con Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Koller W
• TITULO ORIGINAL : Levodopa in the Treatment of Parkinson’s Disease
• CITA : Neurology 55(Supl 4):2-7, Dic 2000
• MICRO : Si bien la levodopa es el fármaco más eficaz para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson, ocasiona complicaciones motoras que pueden resultar muy incapacitantes y difíciles de controlar.

Introducción

El Sinemet CR Five-Year International Response Fluctuation Study (Sinemet CR FIRST) se llevó a cabo en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) de inicio reciente sin antecedentes de tratamiento con levodopa. De acuerdo con los resultados, los primeros años de la EP se caracterizan por un cuadro clínico leve. A diferencia de lo esperado, en el estudio Sinemet CR FIRST el tratamiento combinado con levodopa y carbidopa de liberación inmediata o retardada se asoció con una incidencia baja de eventos adversos. Es probable que este último hallazgo esté relacionado con cuestiones metodológicas y no con una disminución real de la frecuencia de complicaciones motoras. Además, en general los neurólogos utilizan dosis más elevadas y administran más tomas de levodopa en comparación con las dosis empleadas en ese estudio.

Debe considerarse que en la práctica clínica la frecuencia de discinesias de fin de dosis es superior en comparación con lo informado en el estudio Sinemet CR FIRST. Por ejemplo, en el estudio Deprenyl And Tocopherol Antioxidative Therapy Of Parkinsonism (DATATOP), el 50% y el 30% de los 350 participantes presentaron fluctuaciones motoras o discinesias tardías luego de recibir levodopa durante un período inferior a 2 años, respectivamente. En un estudio efectuado por el United Kingdom Group, sólo 28% de los pacientes presentaron fluctuaciones motoras luego de recibirla en dosis bajas durante 5 años. En cambio, en otros ensayos en los que se emplearon dosis altas, la incidencia de esa complicación fue mayor.

Entre las limitaciones del Sinemet CR FIRST se destaca que los pacientes presentaban EP no tratada de inicio reciente y no hubieran recibido levodopa de no haber participado en el estudio. En consecuencia, es esperable la utilización de dosis bajas y la aparición de pocos eventos adversos luego de 5 años de tratamiento. Además, para evaluar las fluctuaciones motoras se consideró la apreciación del paciente. En cambio, en el estudio DATATOP, ese parámetro fue estimado por un profesional y más de la mitad de los efectos adversos reconocidos por el médico no habían sido notados por los pacientes. Otro punto para considerar es que la duración del estudio Sinemet CR FIRST fue de 5 años, plazo que no coincide con el final del tratamiento con levodopa en pacientes con EP. Dicha limitación es importante, ya que en la mayoría de los casos las complicaciones motoras aparecen luego de 10 años de tratamiento y son la fuente principal de discapacidad.

Consecuencias del tratamiento con levodopa

Según lo informado, la administración de levodopa puede asociarse con una disminución de la mortalidad, si bien esta observación se efectuó en comparación con lo hallado antes de la introducción de la levodopa. En consecuencia, debe considerarse de qué forma se evaluó la mortalidad, entre otros problemas metodológicos. Muchos de los pacientes fallecidos antes de que se utilizara la levodopa presentaban parkinsonismos atípicos que se asocian con una frecuencia superior de fallecimientos en comparación con la forma idiopática de EP. Además, en estudios más recientes se informó que la administración de levodopa mejora la morbilidad, pero no tiene un efecto significativo sobre la mortalidad.

Es necesario contar con estrategias para evitar los efectos adversos del tratamiento a largo plazo con levodopa, sobre todo los fenómenos de fin de dosis. El entacapone es un inhibidor de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) de utilidad en estos casos. En cambio, es menos eficaz para el tratamiento de los pacientes con bloqueo motor o fluctuaciones motoras incapacitantes conocidas como fenómeno on-off. Los resultados del estudio Sinemet CR FIRST permiten sugerir que el comienzo del tratamiento con dosis bajas de levodopa es de utilidad para disminuir las fluctuaciones motoras. En los pacientes con deterioro de fin de dosis, la administración de inhibidores de la COMT debe considerarse antes del empleo de agonistas dopaminérgicos o del tratamiento combinado con levodopa y carbidopa de liberación controlada.

Para evitar las complicaciones motoras es fundamental utilizar dosis bajas de levodopa o administrar un inhibidor de la COMT, si bien debe tenerse en cuenta que la administración de estos inhibidores no implica un nivel menor de exposición a la levodopa. Más aún, es posible que el tratamiento combinado se asocie con el ingreso de una cantidad igual o mayor de levodopa en el cerebro. Asimismo, el comienzo del tratamiento con inhibidores de la COMT requiere la disminución de la dosis de levodopa para evitar la aparición o el empeoramiento de los efectos adversos dopaminérgicos. Es probable que el beneficio asociado con la administración de inhibidores de la COMT se relacione con el aumento de la vida media de la levodopa y con la moderación de su biodisponibilidad cerebral. De acuerdo con lo antedicho, las complicaciones motoras son importantes y deben evitarse o tratarse.

El tratamiento con levodopa debería iniciarse una vez que el paciente presenta un deterioro funcional manifiesto. Sin embargo, algunos agonistas dopaminérgicos pueden ser útiles para comenzar el tratamiento, ya que su administración se asocia con una frecuencia baja de discinesias. Sólo debe emplearse levodopa al comienzo del tratamiento si el paciente es anciano o presenta un deterioro cognitivo. En cambio, se la debe utilizar como complemento terapéutico en los pacientes que no obtuvieron resultados satisfactorios al comenzar el tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Los inhibidores de la COMT se utilizan como adyuvantes de la levodopa en caso de fluctuaciones motoras. Son necesarios estudios clínicos para evaluar la utilidad de su administración al comienzo del tratamiento con esa droga. Los inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) también se prescriben para el tratamiento de los pacientes con EP. Por ejemplo, la selegilina se emplea al inicio del tratamiento como neuroprotector, aun en pacientes sin trastornos funcionales, aunque su efecto en ese sentido no se estableció de manera definitiva.

La carbidopa se administra para inhibir la enzima descarboxilasa, evitar la conversión periférica de levodopa en dopamina y la aparición de efectos adversos, y aumentar la biodisponibilidad cerebral del fármaco. La administración extra de 75 mg de carbidopa es suficiente para inhibir la actividad de la descarboxilasa en pacientes tratados con combinaciones fijas de carbidopa y levodopa en dosis bajas. No obstante, al aumentar la dosis de la combinación fija, la carbidopa extra puede suspenderse. En algunos casos, los efectos adversos periféricos de la levodopa sólo se controlan con el agregado de hasta 300 mg de carbidopa. En presencia de hipotensión ortostática causada por la levodopa es conveniente interrumpir la administración de otros hipotensores y de una dieta rica en sal o fármacos como la midodrina. Debe considerarse que la hipotensión ortostática sintomática es infrecuente en los pacientes con EP de comienzo reciente y puede deberse a otras causas, como la atrofia multisistémica.

Si no hay respuesta a la levodopa es posible que el enfermo padezca una forma atípica de parkinsonismo, ya que los pacientes con EP responden a la administración de levodopa a pesar de cursar un estadio avanzado de la enfermedad. Esta respuesta puede ser insatisfactoria o complicarse por la aparición de efectos adversos a largo plazo relacionados con la estimulación pulsátil o intermitente de los receptores dopaminérgicos. Su aparición se ve favorecida por la gravedad de la enfermedad y la vida media breve del fármaco. La disminución de las terminaciones sinápticas dopaminérgicas estriatales asociada con el avance de la enfermedad puede resultar insuficiente para amortiguar las variaciones de la concentración de dopamina y la aparición de complicaciones motoras. Por lo tanto, dichas complicaciones se relacionan con factores inherentes a la levodopa y a la gravedad de la enfermedad. No obstante, la información sobre la aparición de dichas complicaciones en pacientes con EP no tratada es insuficiente. Posiblemente la frecuencia real de fluctuaciones motoras se haya subestimado en el estudio Sinemet CR FIRST. La administración del fármaco 2 veces por día podría haber resultado insuficiente para lograr la estimulación continua de los receptores dopaminérgicos. Los resultados disponibles no fueron suficientes para descartar la utilidad de los inhibidores de la COMT durante las primeras etapas del tratamiento de los pacientes con EP. Son necesarios otros estudios al respecto.

Los pacientes con EP de inicio temprano presentan un riesgo más elevado de sufrir complicaciones motoras, por motivos que se desconocen. La información actual no permite indicar la presencia de características diferentes en la sustancia nigra pars compacta de los pacientes, según la edad de inicio de la EP. Es posible que dicho hallazgo se relacione con factores genéticos. Se informó que algunos polimorfismos del receptor D2 se asocian con un riesgo menor de discinesias. Además, la aparición de EP en pacientes jóvenes se relaciona con una susceptibilidad genética elevada. No obstante, la aparición de discinesias puede tener lugar al administrar dosis elevadas de levodopa sin importar el genotipo del paciente.

Posiblemente, existen factores adicionales relacionados con la edad que influyen sobre las complicaciones motoras del tratamiento con levodopa. La gravedad de la enfermedad es un factor de riesgo importante para considerar, ya que se vincula con el nivel de neurodegeneración asociado con el comienzo del tratamiento. Si bien la progresión clínica de la enfermedad en pacientes jóvenes es más lenta, esto podría deberse a una capacidad superior de neuroplasticidad y compensación del déficit a pesar de la presencia de un daño dopaminérgico significativo. Es decir, los pacientes más jóvenes podrían requerir un nivel mayor de depleción dopaminérgica para expresar las características clínicas de la EP. Esto los haría más vulnerables a la aparición de discinesias. Se requieren estudios adicionales sobre este aspecto.

Según lo informado en investigaciones recientes efectuadas en pacientes con EP tratados con agonistas dopaminérgicos, la gravedad inicial de la enfermedad es un factor más importante que la edad para predecir la aparición de discinesias. Además, la edad menor y la administración de más de 600 mg/día de levodopa fueron los únicos factores que predijeron significativamente tal aparición. Los estudios efectuados mediante tomografía por emisión de positrones (PET) pueden servir para evaluar la etiología de las discinesias en pacientes jóvenes con EP que podrían presentar un nivel más elevado de depleción dopaminérgica en comparación con los de edad avanzada. No obstante, como la neuroplasticidad puede aumentar la cantidad de terminaciones dopaminérgicas y el almacenamiento de dopamina, la interpretación de los resultados de los estudios efectuados mediante diagnóstico por imágenes es dificultosa. Es posible que la evaluación de la cantidad de transportadores vesiculares permita una valoración más precisa del funcionamiento de las neuronas de la sustancia nigra.

La información sobre la toxicidad mediada por radicales libres relacionada con la administración de levodopa en caso de EP, obtenida en investigación básica, es heterogénea. Mientras que en algunos estudios se observó que la levodopa puede destruir células, en otras investigaciones tuvo un efecto neuroprotector. En cuanto a los estudios clínicos, la información es muy escasa. Según los datos provistos por algunos autores, las dosis elevadas de levodopa tienen un efecto antioxidante en animales de experimentación. Si bien se carece de información suficiente que permita afirmar que la levodopa es tóxica para las neuronas de la sustancia nigra, se recomienda administrar la dosis más baja posible a fin de evitar las complicaciones clínicas.

Conclusión

La levodopa es el fármaco más eficaz para el tratamiento de los pacientes con EP. No obstante, su administración se asocia con la aparición de complicaciones motoras, sobre todo en los pacientes más jóvenes, las cuales pueden resultar muy incapacitantes y difíciles de controlar. En consecuencia, se recomienda aplicar todas las estrategias posibles para disminuir la probabilidad de que aparezcan esas complicaciones.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría