Eficacia del Montelukast en los Preescolares con Asma

• TITULO : Eficacia del Montelukast en los Preescolares con Asma
• AUTOR : Nagao M, Ikeda M, Fujisawa T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Early Control Treatment with Montelukast in Preschool Children with Asthma: a Randomized Controlled Trial
• CITA : Allergology International 1-7, May 2017
• MICRO : En los niños de 1 a 6 años con síntomas de asma más de una vez por mes, pero menos de una vez por semana, el montelukast es un tratamiento de control eficaz y seguro. El fármaco reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones agudas del asma.

Introducción

El abordaje terapéutico óptimo del asma en la primera infancia sigue siendo tema de discusión. Si bien las normativas vigentes recomiendan el tratamiento inicial de control en los niños con asma leve persistente, la clasificación de la gravedad de la enfermedad para este grupo de edad difiere según la guía. Por ejemplo, para la Global Initiative for Asthma (GINA), el asma leve persistente se establece en los niños que tienen síntomas de asma más de una vez por semana, pero menos de una vez por día; el National Asthma Education and Prevention Program’s Expert Panel Reports 3 (EPR-3) considera criterios semejantes. En cambio, la Japanese Guideline for Childhood Asthma (JGCA) define el asma leve persistente en presencia de síntomas más de una vez por mes, pero menos de una vez por semana; por lo tanto, según la JGCA, el tratamiento de control debe comenzar en etapas más tempranas de la enfermedad. La JGCA también considera el tratamiento con antagonistas de los leucotrienos como terapia para el control del asma, mientras que la GINA y el EPR-3 recomiendan el uso de corticosteroides inhalatorios (CI) como terapia de mantenimiento de primera línea.

La JGCA considera el uso de CI para los niños con síntomas de asma más de una vez por semana pero, a diferencia de otras guías, establece el uso de antagonistas de los leucotrienos y de CI en dosis bajas para los pacientes que presentan síntomas más de una vez por mes. Las pautas de la JGCA se basan en los resultados de trabajos previos en los que se comprobó una eficacia similar para los antagonistas de los leucotrienos y los CI.

La JGCA presenta algunas ventajas en cuanto al abordaje de los preescolares con asma. En primer lugar, el inicio del tratamiento de control en estadios más tempranos podría evitar las exacerbaciones agudas y la progresión de la enfermedad; en segundo lugar, los antiinflamatorios diferentes de los CI podrían ser particularmente beneficiosos en las primeras etapas de la enfermedad. Aunque numerosos trabajos confirmaron la eficacia de los CI en los pacientes con asma persistente, su utilización temprana en preescolares no se relacionó con cambios en la evolución natural de la enfermedad; además, los CI indicados en los niños muy pequeños podrían asociarse con una reducción del crecimiento lineal. En tercer lugar, la utilización de antiinflamatorios por vía oral ofrecería una ventaja particular en lo que se refiere a la adhesión, ya que la técnica apropiada de inhalación puede no lograrse en los niños y la utilización de espaciadores no siempre es posible. En este contexto, la evaluación de otros antiinflamatorios está justificada.

El montelukast es un antagonista de los receptores de los cisteinil-leucotrienos de tipo 1; en un estudio previo, el tratamiento con montelukast redujo considerablemente el índice de exacerbaciones agudas del asma en los niños con síntomas intermitentes asociados con infecciones del tracto respiratorio superior. Sin embargo, en ese trabajo solo se incluyeron pacientes con asma inducida por virus; por el momento, la utilidad del tratamiento diario con montelukast en los niños con asma intermitente se desconoce.

El objetivo del presente estudio, aleatorizado y controlado, fue determinar si el montelukast es superior al uso a demanda de agonistas beta2-adrenérgicos para el tratamiento de los preescolares que tienen síntomas de asma menos de una vez por semana.

Pacientes y métodos

La investigación, multicéntrica, abierta, aleatorizada y controlada, se llevó a cabo entre 2009 y 2013 en 14 centros del Japón.

Se incluyeron niños de 1 a 5 años con asma leve persistente según la clasificación de la JGCA; los niños de 2 a 5 años debían tener antecedente de síntomas de asma más de una vez por mes, pero menos de una vez por semana. Los niños de un año debían haber presentado al menos 3 episodios de sibilancias espiratorias en combinación con otros 2 criterios de inclusión: disnea con el ejercicio o mejoría de la saturación de oxígeno (SpO2) luego de la inhalación de agonistas beta2-adrenérgicos de acción corta, y diagnóstico de dermatitis atópica, alergia alimentaria o antecedentes familiares de asma (estos criterios se incluyeron porque el diagnóstico preciso de asma en los niños pequeños es difícil).

Los participantes fueron asignados al azar al tratamiento con montelukast (4 o 5 mg en los niños < 6 años y ≥ 6 años, respectivamente) o agonistas beta2-adrenérgicos a demanda (según las pautas GINA) durante 48 semanas; en la asignación a la terapia se tuvieron en cuenta la edad (1 año, en comparación con 2 a 5 años), el sexo y la presencia o la ausencia de dermatitis atópica. Durante la investigación, los enfermos no pudieron utilizar antialérgicos por vía oral, teofilina de liberación sostenida, beta2-agonistas de acción prolongada o corticosteroides por vía oral. Los padres iniciaron el tratamiento con CI en los enfermos con sibilancias espiratorias, trastornos del sueño o sibilancias espiratorias y disnea, más de 5 días, durante 4 semanas. La desintensificación del tratamiento con CI se realizó según el criterio del profesional.

Durante el estudio, los pacientes fueron controlados cada 4 semanas; en cada control se valoraron los síntomas y los signos; cada 24 semanas se efectuaron estudios de laboratorio.

En caso de exacerbaciones agudas, los profesionales completaron planillas que permitieron conocer el día de inicio de estas, el nombre de la institución en la cual eran tratados los enfermos, la gravedad de los síntomas, las mediciones de SpO2, los fármacos usados y las dosis, y la necesidad de internación.

El criterio principal de valoración fue el número de exacerbaciones asmáticas agudas antes del inicio del tratamiento con CI. Según el protocolo, las exacerbaciones agudas se definieron en presencia de sibilancias graves con disnea o hipoxemia (SpO2 < 92%) que motivaron la utilización de corticosteroides por vía sistémica o la internación. El intervalo hasta la primera exacerbación asmática, el intervalo hasta el comienzo del tratamiento de intensificación con CI y los días sin síntomas de asma fueron criterios secundarios de valoración. El estado de sensibilización alérgica se determinó mediante la valoración de los niveles de inmunoglobulina (Ig) E específica para ácaros del polvo doméstico, epitelio de perro y gato, polen de cedro japonés, leche y clara de huevo mediante radioinmunoanálisis: los valores de IgE específica > 0.35 kUA/l se consideraron positivos.

Las comparaciones entre los pacientes de cada grupo se realizaron en la población con intención de tratar; el número de exacerbaciones agudas en cada grupo se comparó con pruebas de la U de Mann-Whitney. Los intervalos hasta la primera exacerbación aguda y hasta la intensificación del tratamiento se compararon con pruebas de orden logarítmico.

Resultados

Entre 2009 y 2012 se reclutaron 93 pacientes (47 en el grupo de montelukast y 46 en el grupo sin medicación [grupo de control]); 42 niños en cada grupo completaron el protocolo. Las características basales fueron semejantes en los enfermos de ambos grupos; la edad promedio fue de 2.3 años en el grupo de montelukast y de 2.7 años en el grupo de control. No se registraron diferencias entre los grupos en la edad, el sexo, las mediciones antropométricas y los hallazgos clínicos, incluso, en la sensibilización alérgica. Casi la mitad de los enfermos de ambos grupos presentaban dermatitis atópica y alrededor del 80% estaban sensibilizados frente a los alérgenos comunes.

Durante la investigación, los índices de exacerbaciones agudas fueron de 28% y 50% en el grupo de montelukast y el grupo de control, respectivamente; los números promedio, en el mismo orden, fueron de 0.08 por mes (0.9 por año) y 0.16 por mes (1.9 por año). Ningún paciente presentó exacerbaciones agudas con necesidad de indicación prolongada (6 días o más) de corticosteroides por vía oral. El número promedio de exacerbaciones agudas fue significativamente inferior en el grupo de montelukast en comparación con el grupo de control (p = 0.027). Asimismo, la incidencia acumulada de exacerbaciones agudas estuvo considerablemente disminuida en los niños asignados al tratamiento con montelukast, con un hazard ratio (HR) de 0.41 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.20 a 0.72; p = 0.004).

El 21% (n: 10) y 41% (n: 19) de los pacientes del grupo de montelukast y de control, respectivamente, debieron intensificar el tratamiento; la incidencia acumulada de intensificación de la terapia fue considerablemente inferior en el grupo de montelukast (HR = 0.45; IC 95%: 0.21 a 0.92; p = 0.033). El porcentaje promedio de días sin síntomas fue cercano al 95% en el transcurso del estudio, sin diferencias entre los grupos. La cantidad de días con necesidad de utilización de medicación de rescate (beta-agonistas por vía inhalatoria, oral o percutánea) fue significativamente más baja en el grupo de montelukast que en el grupo de control (1.2 ± 2.6 y 3.6 ± 3.6 días por mes, respectivamente).

El 9% de los enfermos de cada grupo (n: 4) presentaron al menos un efecto adverso; los pacientes asignados al montelukast presentaron infecciones del tracto respiratorio superior; gastroenteritis; enfermedad de la boca, manos y pies; urticaria; sinusitis aguda; neumonía por micoplasma, y crup. Todos los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada. Ningún paciente interrumpió el protocolo prematuramente por efectos adversos. No se registraron diferencias entre los grupos en el número de infecciones respiratorias.

Discusión

En el presente trabajo, el tratamiento con montelukast redujo el índice de exacerbaciones agudas del asma en los niños de 1 a 5 años con síntomas asmáticos más de una vez por mes, pero menos de una vez por semana. Aunque el efecto no fue muy amplio, es clínicamente relevante, ya que las exacerbaciones agudas del asma se asocian con consecuencias clínicas y económicas muy desfavorables. Además, pueden poner en peligro la vida del paciente.

Los preescolares con síntomas de asma menos de 1 o 2 veces por semana se considera que presentan asma intermitente según los criterios GINA y del EPR-3. Solo pocos estudios analizaron la eficacia del tratamiento de control en estos pacientes. En un trabajo, la terapia con montelukast redujo el índice de exacerbaciones asmáticas en los niños de 2 a 5 años con síntomas intermitentes inducidos por infecciones del tracto respiratorio superior. En otra investigación, el fármaco disminuyó los episodios de sibilancias recurrentes en los niños con un primer episodio de bronquiolitis aguda por el virus sincicial respiratorio. Sin embargo, ningún estudio sugirió la utilidad del tratamiento regular, ya que las exacerbaciones asociadas con las infecciones del tracto respiratorio superior son estacionales. No obstante, los resultados del presente estudio sugieren la eficacia del tratamiento con montelukast en este contexto.

El porcentaje de pacientes con necesidad de iniciar tratamiento con CI y el uso de broncodilatadores fue significativamente más bajo entre los niños que recibieron montelukast. Aunque algunos estudios anteriores mostraron que el fármaco mejora el control del asma en los pacientes sintomáticos, en ellos no se incluyeron enfermos de menos de 6 años. Los hallazgos del presente ensayo sugieren que dicho tratamiento evitaría la progresión de la enfermedad en los niños pequeños y que el tratamiento de control debería comenzar en etapas precoces.

El tratamiento con montelukast se toleró bien; ningún enfermo debió interrumpir el estudio por efectos adversos. El diseño abierto de la investigación, la intervención de corta duración y la falta de identificación de los factores predictivos de la respuesta al tratamiento fueron algunas de sus limitaciones. Se ha visto que las variantes en el gen de la lipoxigenasa podrían afectar la respuesta a la terapia con los antagonistas de los leucotrienos.

En conclusión, los resultados del presente trabajo indican que el montelukast es un tratamiento eficaz para el control del asma en los preescolares que presentan síntomas más de una vez por mes, pero menos de una vez por semana. En los estudios futuros se deberán identificar los enfermos con más posibilidades de responder satisfactoriamente al tratamiento con este fármaco; además, se requieren investigaciones a largo plazo para conocer la seguridad del tratamiento sostenido.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología