Eficacia y Rentabilidad del Omalizumab en Niños Asmáticos

• AUTOR : Burch J, Griffin S, Woolacott N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Omalizumab For the Treatment of Severe Persistent Allergic Asthma in Children Aged 6-11 Years: A Nice Single Technology Appraisal
• CITA : Pharmacoeconomics 30(11):991-1004, 2012
• MICRO : El comité de revisión del National Institute for Health and Clinical Excellence concluyó que el omalizumab es eficaz para reducir el índice de exacerbaciones agudas; sin embargo, no modifica los síntomas, la calidad de vida o los índices de exacerbaciones graves. Debido a que estas últimas son infrecuentes y que la mortalidad es baja en este grupo de enfermos, incluso en el mejor de los escenarios considerados, la terapia no resulta rentable.

Introducción

El programa de valoración de una única tecnología (single technology appraisal [STA]) es una estrategia que aplica el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) para fundamentar sus recomendaciones y ayudar a tomar decisiones en relación con el uso de un determinado producto, dispositivo o tecnología para los cuales existe una única indicación. A partir de la información proporcionada por la industria farmacéutica en términos clínicos y económicos, un comité externo (el grupo de revisión de la evidencia [ERG, por sus siglas en inglés]) efectúa una revisión crítica de los datos y establece recomendaciones puntuales destinadas a mejorar la utilización de los recursos en salud. El ERG estuvo integrado por profesionales del Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y del Centre for Health Economic (CHE) de la Universidad de York. Las conclusiones son utilizadas para comprometer legalmente a los sistemas de salud a cubrir los gastos asociados con el tratamiento correspondiente. En el presente artículo, los autores resumen el documento elaborado por el ERG y las normativas del NICE en relación con el uso de omalizumab para el tratamiento del asma grave persistente, de origen alérgico, en los niños de 6 a 11 años. Cabe destacar que previamente el NICE evaluó el uso de este fármaco en los pacientes de 12 años o más.

El problema de la decisión

Según los resultados de un estudio reciente, uno de cada once niños del Reino Unido recibe actualmente tratamiento antiasmático. En dicho país, 29 de las 1 204 defunciones atribuibles al asma en 2008 sucedieron en niños de 14 años o menos. Entre 2008 y 2009, un total de 30 740 de las 79 794 internaciones por asma aconteció en niños de esa edad.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del asma grave mediada por IgE en niños de 6 a 11 años que persisten sintomáticos a pesar de la terapia óptima con corticoides inhalatorios (CI) en dosis altas y beta dos agonistas de acción prolongada (BAAP). El objetivo del programa del NICE fue determinar la rentabilidad de dicho abordaje, en comparación con el tratamiento estándar que no incluye omalizumab. En este contexto, la industria estimó que más de 300 niños del Reino Unido tienen indicación de tratamiento con omalizumab.

Proceso de evaluación por el ERG

El organismo recibió una revisión sistemática de estudios controlados con omalizumab, en pacientes de 6 a 11 años con asma alérgica. Un subgrupo de 235 niños, tratados con dosis altas de CI y BAAP, reunió los criterios de inclusión: European Union Population del estudio Novartis IA-05 (IA-05 EUP). También, se consideraron otros dos estudios, que si bien no reunieron los criterios de inclusión, aportaron información adicional: el primero de ellos (Milgrom y colaboradores) se efectuó en niños de 5 a 12 años con asma estable y brindó conclusiones acerca de los efectos adversos, en tanto que el segundo (Investigation of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment [INNOVATE]) se realizó en sujetos de 12 a 79 años y valoró los índices de internación y de consultas de urgencias y la calidad de vida.
Luego de 52 semanas de intervención en el IA-05 EUP, el tratamiento con omalizumab sólo mejoró en forma clínicamente significativa (CS), respecto del placebo (ambos agregados a la terapia óptima estándar) el índice de exacerbaciones asmáticas (EA; riesgo relativo [RR] = 0.504; p < 0.001). Cabe destacar que el 57% y 42% de los niños asignados a omalizumab y placebo, respectivamente, no presentaron EA durante la investigación. El beneficio asociado con el omalizumab se comprobó esencialmente en los pacientes que habían presentado 3 o más EA en el año previo, en comparación con los niños que habían tenido 2 EA o menos (RR = 0.39; p < 0.001 y RR = 1.06; p = 0.842, respectivamente).
En cambio, el omalizumab no se asoció con cambios CS en los índices de EA graves, en el porcentaje de niños con días y noches sin síntomas, en los índices de internación y de consultas en total, en la utilización de CI y en la calidad de vida. En función de estos hallazgos, el ERG concluyó que existen pruebas limitadas para avalar la eficacia clínica del omalizumab en niños de 6 a 11 años. El principal trabajo en el cual se basaron los resultados fue de buen diseño y de buena calidad. Aun así, según los autores, el cálculo para el tamaño de la muestra y la definición aplicada de EA (agravamiento de los síntomas que motivó la duplicación de la dosis basal de CI o el tratamiento con corticoides por vía oral [CO] durante 3 días como mínimo) merecen atención especial. Por ejemplo, la definición de EA no es la que habitualmente se utiliza en el ámbito de la práctica diaria. En cambio, la definición de EA graves (necesidad de tratamiento con CO y disminución del flujo espiratorio máximo o del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] a menos de 60% del valor esperado) refleja mejor los criterios utilizados en el ámbito asistencial. En este contexto, el tratamiento con omalizumab no se asoció con beneficios CS.
El fabricante de omalizumab calculó la rentabilidad del tratamiento con modelos de Markov, a partir del IA-05 EUP y de 3 estudios adicionales. El análisis sugirió un costo por año de vida ganado, ajustado por calidad (AVAC), de 91 169 libras. Si bien diversos escenarios considerados en el modelo afectaron considerablemente el cociente de rentabilidad incremental (incremental cost-effectiveness ratio [ICER]), ninguno lo redujo a menos de 56 350 libras por AVAC. No obstante, debido a que el número de niños que reúne los criterios para el uso de omalizumab es pequeño, el costo global para los sistemas de salud parece ser despreciable.
El ERG consideró que, en general, la evaluación económica realizada por la industria farmacéutica fue adecuada. Sin embargo, cuestionó los instrumentos utilizados para conocer la influencia de la terapia sobre la calidad de vida y la respuesta a la terapia; además, en el IA-05 y en el INNOVATE no se registró ningún fallecimiento por asma. Por su parte, el modelo contempló la continuidad del tratamiento por 10 años, un fenómeno improbable en la práctica diaria.

Conclusiones del ERG

El comité concluyó que el omalizumab reduciría el índice de EA; en cambio, la terapia no parece aliviar los síntomas o disminuir los índices de EA graves o de internaciones. Si bien el omalizumab podría ser una alternativa útil al tratamiento con CO en los niños con asma más grave que no responden a la terapia óptima, esta teoría deberá confirmarse en estudios futuros, específicamente diseñados. Incluso, en el escenario más favorable, el costo por AVAC, asociado con la terapia con omalizumab, se estimó en más de 30 000 libras.
Por su parte, se identificaron tres áreas de mayor incertidumbre en relación con la eficacia clínica y el perfil de seguridad: el beneficio potencial del fármaco en el índice de EA graves, de internación y de consultas de urgencia; la eficacia y seguridad respecto del tratamiento con CO en niños con asma grave según las definiciones de la British Thoracic Society (BTS)/Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y el perfil de seguridad a largo plazo en la población pediátrica.

Comité de valoración del NICE: consideración de todas las pruebas disponibles

El comité del NICE evaluó el estudio presentado por el laboratorio y otras fuentes adicionales de información. El objetivo principal fue proporcionar información precisa al National Health Service (NHS) en términos de la eficacia clínica y la rentabilidad del tratamiento con omalizumab, en el contexto del sistema de atención pública del Reino Unido.
El abordaje del asma en los niños británicos sigue las pautas de la BTS, las cuales consideran el agregado o el cese de los tratamientos en función de los síntomas y del control de la enfermedad. El omalizumab estaría indicado en los pasos 4 y 5, con el objetivo de mejorar la calidad de vida y la interacción social, reducir el ausentismo escolar y disminuir el índice de EA, consultas e internaciones. El comité concluyó que el agregado de omalizumab a la terapia estándar óptima sólo es más eficaz para la reducción del índice de EA en los niños con asma grave persistente de origen alérgico que sufrieron 3 o más EA en el año previo. El comité estableció una duración de la terapia de 5 años, ya que los 10 años incluidos en el modelo realizado por el fabricante no reflejan la realidad cotidiana. La decisión de suspender o continuar el tratamiento más allá de las 16 semanas depende de los indicadores clínicos, la calidad de vida, la frecuencia de EA, los valores funcionales y el FEM; sin embargo, el comité coincidió en que no se ha estandarizo la magnitud de la mejoría necesaria para definir la respuesta adecuada al tratamiento con omalizumab.
En el modelo farmacoeconómico se consideraron índices de mortalidad por asma de 0.097% por año para los niños de menos de 12 años, de 0.319% para los pacientes de 12 a 16 años, de 0.383% para los sujetos de 17 a 44 años y de 2.478% para los enfermos de más de 44 años. Sin embargo, la mortalidad por asma en la población pediátrica es muy baja; además, los valores del estudio de Watson y colaboradores posiblemente estuvieron sobrestimados. Si bien en los modelos se asumió que la dosis de omalizumab permanece estable en el transcurso del tiempo, la dosificación se basa en el peso corporal y en los niveles basales de la IgE, motivos por los cuales los costos calculados pudieron estar subestimados. La dosis de omalizumab es de 75 mg a 600 mg; el fármaco se comercializa en viales de 150 mg cada uno y, en los centros en los cuales se asiste a un único enfermo, el remanente que no se utiliza debe ser descartado. Posiblemente, la introducción en el mercado de jeringas prellenadas con 75 mg y 150 mg permita reducir considerablemente los costos al evitar el descarte innecesario de la sustancia. En función de todas estas situaciones, el comité calculó que el ICER podría ser más alto que el estimado en forma basal, de 91 200 y 65 900 libras para la población del IA-EUP y para el subgrupo de enfermos con internaciones por asma, respectivamente. Aunque, indudablemente, los factores socioeconómicos y culturales influyen sobre la adhesión a la terapia, no hay razones para considerar influencias distintas en el caso del omalizumab, respecto de los tratamientos convencionales. Debido a que los índices de mortalidad son más altos en los adultos con asma, sin duda la rentabilidad asociada con la terapia es mucho mayor en esta población.

Recomendaciones del Comité de Valoración

El Comité de Valoración del NICE no recomienda el uso de omalizumab para el tratamiento del asma grave persistente en los niños de 6 a 11 años, incluso en aquellos con asma más grave, ya que el ICER supera en forma considerable a los umbrales aceptados, en el contexto de los recursos del NHS. Sin embargo, los niños actualmente tratados con omalizumab podrían eventualmente continuar con esta forma de tratamiento hasta que el profesional considere que su interrupción es oportuna.
A pesar de estas recomendaciones, el Royal College of Paediatrics and Child Health y la Primary Care Respiratory Society consideran que el omalizumab debería estar disponible para casos individuales, en los cuales las modalidades terapéuticas convencionales no resultan eficaces. Por su parte, la recomendación establecida por el NICE no significa que el omalizumab no pueda ser utilizado en Inglaterra o Gales, tal como sucede con otros tantos fármacos usados en situaciones para las cuales no han sido aprobados.

Conclusiones

El número de EA graves evitable con el omalizumab es bajo, al igual que la mortalidad por asma en este grupo de enfermos. Por ende, la pequeña ganancia potencial en términos de AVAC no compensa los costos elevados del tratamiento y, en consecuencia, el comité de especialistas no avala el uso rutinario de omalizumab en los pacientes con estas características. Aunque el fármaco podría ser una alternativa válida a los CO en los niños con asma más grave, se requieren estudios prospectivos para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Ref : NEUMO, PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Pediatría