Eficacia y Seguridad del Linezolid para el Tratamiento de Enfermos con Infección por Mycobacterium tuberculosis Resistente a Múltiples Fármacos

• AUTOR : Xu H, Jiang R, Xiao H
• TITULO ORIGINAL : Linezolid in the Treatment of MDR-TB: A Retrospective Clinical Study
• CITA : International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 16(3):358-363, Mar 2012
• MICRO : Linezolid podría ser una opción válida de terapia para los enfermos con tuberculosis por Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiples fármacos. Sin embargo, a menudo, este antibiótico se asocia con efectos adversos. La dosis óptima todavía no se estableció.

Introducción

El tratamiento de la tuberculosis (TBC) se complica en los enfermos con infección por Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MR). La TBC-MR se define en presencia de resistencia in vitro a la isoniazida (INH) y rifampicina (RMP), en tanto que la TBC con resistencia extensa a los fármacos antituberculosos (XDR) se caracteriza por la resistencia in vitro a INH, RMP, alguna fluoroquinolona y al menos un agente de uso por vía parenteral: kanamicina (KM), amikacina (AMK) o capreomicina (CPM). Las alternativas terapéuticas para la TBC-MR y la TBC-XDR son, por lo tanto, limitadas y se requieren nuevos agentes que sean eficaces en las infecciones con estas características.

Diversos estudios en animales e in vitro mostraron que el linezolid se asocia con buena eficacia frente a cepas de M. tuberculosis resistentes; linezolid se absorbe y metaboliza rápidamente luego de su ingesta y penetra en forma adecuada en los tejidos broncoalveolares. El linezolid inhibe las primeras fases de la síntesis de proteínas. Algunos trabajos recientes sugirieron que el tratamiento con linezolid, en pacientes con TBC-XDR, se asociaría con mejor evolución. Los principales efectos adversos del antibiótico -mielosupresión y neuropatía- se relacionan fuertemente con la dosis y la duración de la terapia; en muchos enfermos motivan su interrupción. Aun así, numerosas investigaciones comunicaron casos de curación entre los enfermos con TBC-XDR, tratados con linezolid. En el presente estudio, los autores describen la evolución, la incidencia y el abordaje de los efectos adversos en 18 pacientes con TBC-XDR que recibieron terapia de rescate con linezolid en el Shanghai Pulmonary Hospital de China.

Pacientes y métodos

Se revisaron las historias clínicas de 18 casos de TBC-MR y TBC-XDR tratados con linezolid durante un mes o más, entre 2007 y 2010. Los esquemas terapéuticos incluyeron linezolid y 4 o más drogas. Linezolid se administró por vía intravenosa en dosis de 1 200 mg por día en 15 enfermos; en los 3 pacientes restantes, la dosis se ajustó según el peso corporal a 900 mg diarios.

Todos los sujetos permanecieron internados hasta que se comprobó la conversión de los cultivos de esputo y la mejoría radiológica. Una vez dados de alta, fueron controlados en forma ambulatoria con observación directa del tratamiento (directly observed treatment [DOT]). Las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos se realizaron en forma centralizada con el sistema BACTECTM Mycobacterium Growth Indicator TubeTM 960 y con el método de proporción de agar para los fármacos de primera y segunda línea (INH, RMP, etambutol, estreptomicina, AMK, CPM, ácido para-aminosalicílico [PAS], protionamida, rifapentina, INH + PAS y ofloxacina).

Se tuvieron en cuenta las características demográficas, clínicas, radiológicas y microbiológicas, como también del tratamiento (intervenciones quirúrgicas, duración y evolución de la terapia antibacteriana y efectos adversos).

La evolución asociada con el tratamiento con linezolid se determinó mediante la conversión de los cultivos de esputo, realizados una vez por semana luego de comenzada la terapia; cuando los cultivos fueron negativos para M. tuberculosis, los controles se repitieron una vez por mes. Se prestó especial atención a la anemia, trombocitopenia y leucopenia, manifestaciones que se clasificaron en leves, moderadas o graves según los niveles de hemoglobina y el recuento de plaquetas y glóbulos blancos.

La curación se definió en los enfermos con cultivos de esputo negativos en al menos 5 ocasiones en los últimos 12 meses de tratamiento, en tanto que el fracaso terapéutico se definió en presencia de 2 o más cultivos positivos en el mismo período; lo mismo sucedió en los enfermos en quienes fue necesario interrumpir la terapia por escasa respuesta o efectos adversos. La recurrencia se estableció cuando volvieron a observarse cultivos positivos después de la aparente curación. La conversión de los extendidos de esputo se definió cuando se obtuvieron al menos dos muestras consecutivas negativas, en aquellos enfermos con extendidos positivos al inicio. El tiempo hasta la conversión de los cultivos fue el intervalo desde el comienzo del tratamiento hasta la obtención de dos cultivos consecutivos negativos.

Resultados

Entre 2007 y 2010, fueron tratados 151 enfermos con TBC-MR; 18 de ellos (7 mujeres y 11 varones) con TBC-MR, incluyendo 15 pacientes con TBC-XDR, recibieron linezolid en el contexto de los tratamientos individualizados. Al momento del inicio de la terapia, los pacientes tenían 39 años en promedio (20 a 66). Cinco enfermos tenían alguna patología subyacente, pero ningún paciente presentaba infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Ningún enfermo fue sometido a cirugía por la TBC.

Los 18 sujetos tenían antecedentes de tratamiento antituberculoso; en 17 enfermos se comprobaron lesiones cavitadas en la primea radiografía de tórax o en la tomografía computarizada y extendidos positivos de esputo al momento del diagnóstico de TBC-XDR. Los cultivos fueron positivos en todos los pacientes.

Las cepas de M. tuberculosis aisladas de los pacientes fueron resistentes a una mediana de 7 fármacos (5 a 11). Antes de comenzar la terapia con linezolid, recibieron tratamiento para la TBC por una mediana de 39 meses (4 a 104). Linezolid se indicó por fracaso del esquema terapéutico anterior, por la presencia de TB-XDR o por la intolerancia a las sustancias de segunda línea. El linezolid se administró durante 6 meses en promedio (1.5 a 19 meses) y se usó en combinación con una mediana de otros 6 fármacos (4 a 8).

El 50% de los 18 enfermos completó con éxito el tratamiento; en 5 de ellos, los cultivos fueron negativos al final de los 12 meses de terapia. Tres pacientes seguían tratados al momento de la publicación del estudio. No se registró ningún deceso.

Seis pacientes (33%) tuvieron una evolución desfavorable; una enferma abandonó la terapia y no se obtuvieron más datos luego de la sexta semana de terapia y, en dos enfermos, los cultivos permanecieron positivos durante la administración de linezolid; ambos enfermos rehusaron otros tratamientos. En uno de ellos, la terapia con linezolid se interrumpió durante 22 días como consecuencia de anemia y neuropatía. En los tres enfermos restantes, se comprobaron recurrencias después de finalizado el tratamiento.

En 16 de los 18 pacientes, se alcanzó la negativización de los cultivos; la mediana hasta la conversión de los cultivos fue de 7 semanas (0 a 20). Ninguno de los 9 enfermos que completaron exitosamente la terapia presentó recidivas después de un seguimiento promedio de 11 meses (4 a 18). Los sujetos restantes evolucionaban favorablemente al momento del análisis, con mejoría clínica y radiológica. Ningún enfermo fue sometido a cirugía pulmonar al momento del agregado de linezolid al esquema terapéutico.

Un total de 17 pacientes presentó efectos adversos luego de comenzada la terapia con linezolid; en todos ellos, la dosis del antibiótico debió modificarse. Se produjeron efectos adversos hematológicos en 13 enfermos, 11 de ellos tratados con 600 mg de linezolid dos veces por día y 2, con 900 mg una vez por día. Tres pacientes presentaron trombocitopenia leve a moderada y en 12 sujetos se observó anemia (leve a moderada en 7 casos y grave en 5 pacientes). Siete enfermos fueron tratados con eritropoyetina, transfusiones de sangre y suplementos de hierro y ácido fólico. En 4 de los 7 enfermos con leucopenia, se administró factor estimulante de colonias de granulocitos. Los restantes 5 pacientes pudieron continuar la terapia con linezolid bajo estricta supervisión de los síntomas. Solo una paciente abandonó el tratamiento con linezolid después de 1.5 meses. Los efectos adversos reaparecieron en un sujeto en asociación con el aumento de la dosis.

Se comprobó neurotoxicidad en 11 pacientes, 10 de ellos tratados con 600 mg dos veces por día y, el último, con 900 mg una vez por día. Dos sujetos sin comorbilidades tuvieron neuropatía periférica y óptica. Un enfermo tuvo pérdida de la visión, secundaria a neuropatía óptica después de 4 meses de terapia con linezolid; el trastorno revirtió en el transcurso de 2 a 3 semanas, posteriores a la interrupción del tratamiento. Tres pacientes recibieron vitamina B como terapia de la neurotoxicidad.

Quince enfermos tuvieron efectos adversos gastrointestinales en asociación con la administración de linezolid en dosis de 600 mg dos veces por día (n = 13) y 900 mg una vez por día (n = 2). En 5 pacientes, los síntomas pudieron controlarse con antieméticos o fármacos antidiarreicos. Diez enfermos tratados con 600 mg de linezolid dos veces por día presentaron erupciones cutáneas; 6 recibieron fármacos antialérgicos. Ningún enfermo tuvo acidosis láctica o síndrome de serotonina, efectos adversos conocidos del linezolid.

Discusión

Diversos trabajos sugirieron que la linezolid es eficaz para el tratamiento de la TBC-XDR; sin embargo, el fármaco, por lo general, se asoció con toxicidad importante, esencialmente mielosupresión y neurotoxicidad. En un trabajo anterior en 85 pacientes de Alemania con TBC-XDR, la terapia con linezolid debió ser interrumpida en el 32% de los casos como consecuencia de los efectos adversos. Otros estudios, en cambio, refirieron un buen perfil de seguridad asociado con el antibiótico, a pesar de que se lo utilizó en dosis de 600 mg por vía oral dos veces por día. En una investigación en 30 enfermos con TBC-XDR tratados con 600 mg de linezolid dos veces por día, 22 sujetos completaron exitosamente la terapia y solo 9 individuos presentaron efectos adversos.

En el presente trabajo, 9 de los 18 pacientes tratados con linezolid completaron el tratamiento sin problemas. En un total de 16 enfermos, se comprobó la conversión de los cultivos en alrededor de 8 semanas. Otros 3 pacientes continuaban en tratamiento al momento del censo; un enfermo abandonó el protocolo y, en dos sujetos, la terapia no fue exitosa (los cultivos permanecieron positivos). En un enfermo fue necesaria la interrupción del tratamiento con linezolid como consecuencia de trastornos visuales secundarios a neuropatía óptica. La manifestación revirtió luego de interrumpida la terapia. Los 10 sujetos con neuropatías periféricas pudieron continuar la administración de linezolid; ninguno de los 13 enfermos que presentaron supresión de la médula ósea debió interrumpir el tratamiento.

Todos los enfermos de la presente serie recibieron linezolid en combinación con otros fármacos, un fenómeno que avala aun más la eficacia del antibiótico en la TBC-XDR. Quince pacientes estaban tratados con quinolonas y se sabe que estos agentes pueden ser eficaces en la TBC-XDR. Oros esquemas incluyeron antibacterianos de dudosa eficacia en la TBC-XDR.

En el presente estudio, la mielosupresión y las neuropatías periféricas pudieron controlarse con el ajuste de la dosis, con la suspensión temporaria de la medicación o con tratamientos sintomáticos para los efectos adversos. La escasa cantidad de pacientes evaluados, el diseño retrospectivo de la investigación y el hecho de que, en muchas ocasiones, la decisión de agregar linezolid estuvo a cargo del profesional (sin la aplicación de criterios uniformes) son algunas de las limitaciones del presente estudio.

Conclusión

A pesar de las desventajas comentadas, los resultados son de mucha ayuda, ya que demuestran una vez más que linezolid puede ser útil para el tratamiento de la TBC por M. tuberculosis XDR. No obstante, se requiere más investigación para determinar la dosis óptima del antibiótico, asociada con la mayor eficacia y con el menor riesgo de efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Infectología - Neumonología