El Clopidogrel es de Utilidad en el Primer Año Luego de la Angioplastia con Colocación de Stent Coronario

• AUTOR : Steinhubl SR, Berger PB, Topol EJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention A Randomized Controlled Trial
• CITA :  JAMA 288(19):2411-2420, Nov 2002
• MICRO : El clopidogrel asociado con la aspirina durante el primer año luego de una intervención coronaria percutánea reduce significativamente los eventos cardiovasculares.

Introducción

La administración de aspirina es el tratamiento estándar antes y después de una intervención coronaria percutánea (ICP), y por el resto de la vida luego de la revascularización. La indicación conjunta de un inhibidor de los receptores del adenosín difosfato (ticlopidina, clopidogrel) durante un tiempo corto (2 a 4 semanas) lleva a una protección mayor que la aspirina sola para prevenir complicaciones trombóticas luego de la angioplastia coronaria con colocación de un stent. Sin embargo, el momento de inicio y la duración del tratamiento antiagregante dual aún no son bien conocidos. Varios estudios de observación sugirieron que el beneficio sería mayor si el tratamiento se inicia anticipadamente a la ICP. Más datos sobre el beneficio del clopidogrel como pretratamiento de una ICP se desprenden del estudio PCI-CURE, que evaluó la terapia dual en 2 658 pacientes con síndrome coronario agudo. No obstante, es difícil extrapolar directamente estos resultados a los pacientes con ICP programadas, señalan los expertos. Por otro lado, la duración del tratamiento con clopidogrel estándar luego de una ICP es de 4 semanas, aunque definir este período resulta una decisión un tanto arbitraria, ya que el riesgo de trombosis de un stent es más prolongado. El estudio PCI-CURE mostró que el clopidogrel administrado en promedio durante 9 meses después de la angioplastia redujo un 31% el riesgo combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV).

El estudio que se describe a continuación se denominó Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) y se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con clopidogrel durante un año, y la eficacia y seguridad de una dosis de carga de clopidogrel previa a la ICP programada.

Métodos

Se incluyeron pacientes mayores de 21 años con signos objetivos confirmatorios de isquemia miocárdica que fueron derivados para realizar una ICP en los centros participantes del estudio en los EE.UU. y Canadá. Los criterios de exclusión fueron: contraindicaciones para el tratamiento antitrombótico o antiagregante plaquetario; estenosis > 50% del tronco principal de la arteria coronaria izquierda; intervención coronaria fallida en las 2 semanas previas; anatomía coronaria no conveniente para la colocación de un stent; elevación persistente del segmento ST en las 24 horas anteriores a la aleatorización; procedimiento de intervención planificado por etapas; administración de inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa en los 7 días previos; clopidogrel dentro de los 10 días previos y trombolíticos en las 24 horas previas.

El estudio tuvo diseño a doble ciego y los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir clopidogrel o placebo. Luego de la aleatorización y 3 a 24 horas antes de la ICP, los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel o placebo. Todos los participantes recibieron también 325 mg de aspirina. Inmediatamente después de la ICP, en ambos grupos se comenzó a administrar 75 mg de clopidogrel y 325 mg de aspirina por día, esquema que se mantuvo hasta el día 28. Luego del día 28 y hasta el final del estudio, el grupo que recibió clopidogrel como pretratamiento continuó con la droga en dosis de 75 mg por día, mientras que el grupo tratado con placebo inicialmente continuó con éste en esta etapa del estudio. Las evaluaciones durante el seguimiento se realizaron en los días 2, 28, 60, 180, 270 y 365 después de la aleatorización.

El criterio principal de valoración a un año fue la combinación de mortalidad, IAM y ACV. Los criterios secundarios de valoración incluyeron en forma individual la mortalidad, el IAM y el ACV, sumados a la administración de clopidogrel menos de 6 horas o al menos 6 horas antes de la ICP y la necesidad de revascularización durante un año de seguimiento. También se consideraron criterios secundarios de valoración, relacionados con la seguridad, la incidencia de hemorragia mayor y menor y la suspensión anticipada de las drogas en estudio en los días 28 y 365.

Un comité independiente de eventos clínicos, sin conocimiento del grupo de tratamiento, confirmó todos los eventos analizados en el estudio.

Las estimaciones de Kaplan-Meier y la prueba de log rank se utilizaron para evaluar los eventos a lo largo del tiempo. Las reducciones del riesgo relativo se estimaron mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox. La incidencia de hemorragias entre los grupos fue comparada mediante la prueba exacta de Fisher.

Resultados

Se incluyeron 2 116 pacientes asistidos en 99 centros de Canadá y los EE.UU. El 86% de los pacientes de ambos grupos fueron sometidos a ICP luego de la primera cinecoronariografía. No se observaron mayores diferencias en las características basales de los individuos de ambos grupos de estudio en lo referido a factores como riesgo coronario, edad, sexo, índice de masa corporal, antecedente de infarto o de angina de pecho, entre otros.

Resultados a los 28 días

Los pacientes recibieron la dosis de carga del clopidogrel previa a la ICP en promedio 9.8 horas antes de ésta; el 51% la recibió entre 3 y 6 horas antes y el 49% entre 6 y 24 horas antes.

En los pacientes con ICP, el pretratamiento con clopidogrel se asoció con una reducción del 18.5% del riesgo relativo, no significativa, al considerar el criterio principal de valoración a 28 días, compuesto por muerte, IAM y necesidad de revascularización urgente (6.8% con pretratamiento contra 8.3% sin tratamiento previo; intervalo de confianza del 95% [IC]: -14.2% a 41.8%, p = 0.23). Cuando se analizaron los tiempos de pretratamiento, se observó que en los 893 pacientes que recibieron el clopidogrel entre 3 y 6 horas antes de la ICP, no existió beneficio. Por otro lado, en los pacientes que recibieron el clopidogrel al menos 6 horas antes de la ICP, la reducción del riesgo relativo fue del 38.6% para el criterio principal de valoración (IC: -1.6% a 62.9%, p = 0.051). El riesgo de hemorragia mayor o menor evaluado a los 28 días de tratamiento no se incrementó en forma significativa con la administración de clopidogrel.

Resultados al año

Se observó una reducción del riesgo relativo del 26.9% (IC: 3.9% a 44.4%, p = 0.02) para la combinación de muerte, IAM y ACV en el grupo de tratamiento prolongado con clopidogrel. Un nivel similar de beneficio se encontró en cada evento considerado en forma individual, aunque con diferencias no significativas. El riesgo de hemorragia mayor mostró una tendencia al aumento en los pacientes tratados con clopidogrel (8.8% contra 6.7% en el grupo placebo, p = 0.07).

Discusión

Los autores destacan que el presente es el primer estudio aleatorizado que se propuso evaluar el momento óptimo para iniciar el tratamiento con clopidogrel y la duración de éste en la población de pacientes sometidos a una ICP electiva. El resultado principal de la investigación confirmó que la continuación del tratamiento dual con aspirina y clopidogrel durante un año reduce el riesgo de eventos trombóticos mayores en forma significativa. También estableció que la administración de una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, al menos 6 horas antes de la ICP, agrega un beneficio sustancial.

Estos beneficios potenciales han sido señalados desde hace varios años, a partir de estudios retrospectivos y no aleatorizados. En el estudio CURE también se observó una reducción de eventos cardiovasculares, pero la administración de clopidogrel se inició en promedio 10 días antes de la ICP.

El clopidogrel indicado junto con la aspirina ha mostrado una marcada reducción del riesgo asociado con la elevación de la proteína C-reactiva, debido al papel de las plaquetas en el proceso inflamatorio, por lo que el efecto sería no sólo antitrombótico, sino probablemente también antiinflamatorio. La necesidad de continuar con aspirina y clopidogrel más allá del año no ha sido aún aclarada y el estudio CHARISMA podrá responder definitivamente a este interrogante.

En conclusión, señalan los expertos, los resultados indican que en pacientes sometidos a una ICP, la administración conjunta de aspirina y clopidogrel durante un año redujo el número de eventos aterotrombóticos. Asimismo, el análisis de subgrupos sugiere una reducción del riesgo dentro del mes de evolución asociada al suministro de una dosis de carga de clopidogrel al menos 6 horas antes del procedimiento.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología