El Ibandronato por Vía Oral Administrado en Forma Intermitente Reduce el Riesgo de Fracturas en Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis

• AUTOR : Chesnut C, Skag A, Delmas P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Oral Ibandronate Administered Daily or Intermittently on Fracture Risk in Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Journal of Bone and Mineral Research 19(8):1241-1249, Ago 2004
• MICRO : Los bisfosfonatos constituyen una parte importante en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, pero sus esquemas de dosificación muchas veces conducen a un bajo cumplimiento terapéutico. El ibandronato es un bisfosfonato altamente eficaz que puede administrarse en regímenes intermitentes, lo cual favorece notablemente el cumplimiento.

Introducción

Las fracturas asociadas con la osteoporosis generan una importante repercusión sobre la salud pública. Se calcula que entre un tercio y la mitad de las mujeres padecerán una fractura de este tipo a lo largo de su vida.

Los bisfosfonatos disminuyen la reabsorción ósea mediada por osteoclastos, de forma tal que se reduce el recambio óseo y aumenta la densidad mineral ósea (DMO). Como consecuencia, disminuye el riesgo de fracturas. Por lo tanto, esta clase de fármacos se utilizan en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.

Los bisfosfonatos que contienen nitrógeno han sido asociados con efectos adversos gastrointestinales. Además, todos los bisfosfonatos presentan una absorción intestinal relativamente baja, la cual puede reducirse aún más si se ingieren simultáneamente con alimentos o bebidas. Para asegurar la tolerabilidad gastrointestinal y maximizar la biodisponibilidad, los pacientes tratados con bisfosfonatos por vía oral deben seguir un régimen de dosificación estricto, el cual puede afectar el cumplimiento del tratamiento en el largo plazo. Los esquemas de dosificación intermitente podrían contribuir a mejorar el cumplimiento terapéutico y, así, optimizar los resultados del tratamiento.

El ibandronato es un bisfosfonato que contiene nitrógeno de alta potencia que puede ser administrado en forma intermitente con intervalos extensos entre dosis. Ensayos en animales y estudios de fase II han demostrado que el tratamiento diario con ibandronato genera beneficios equivalentes al régimen intermitente a nivel óseo, además de presentar una buena tolerancia. En consecuencia, se diseñó un estudio de fase III con el fin de investigar la eficacia y seguridad del ibandronato por vía oral administrado diariamente o en forma intermitente, con un intervalo entre dosis mayor de 2 meses, en mujeres con osteoporosis posmenopáusica. El objetivo principal del estudio fue evaluar si el régimen intermitente permite reducir el riesgo de fracturas vertebrales.

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, que incluyó a 2 946 mujeres posmenopáusicas. Para ser incluidas en el ensayo, las pacientes debían tener entre 55 y 80 años y debía haber pasado 5 años o más desde la menopausia. Además, debían tener entre 1 y 4 fracturas vertebrales (T4-L4) y un puntaje T de DMO de -2.0 a -5.0 en al menos una vértebra (L1-L4).

Se consideraron los siguientes criterios de exclusión: puntaje T de DMO menor de -5.0 en la columna lumbar, más de dos fracturas en la columna lumbar, enfermedades o terapias que afectan el metabolismo óseo, tratamiento previo con bisfosfonatos, tratamiento con fluoruro en los 12 meses previos o por un lapso total mayor de 2 años, insuficiencia renal, contraindicaciones para la terapia con calcio o vitamina D e hipercalcemia o hipocalcemia.

Las pacientes fueron divididas en tres grupos: un grupo recibió 2.5 mg/día de ibandronato, otro grupo recibió la misma droga en forma intermitente con una dosis total similar (20 mg en días alternos por 12 dosis cada 3 meses), y el último grupo recibió placebo. A su vez, todas las participantes recibieron diariamente 500 mg de calcio y 400 UI de suplemento de vitamina D. Dentro de los 3 meses anteriores al comienzo del estudio, las pacientes concurrieron a una consulta para registrar la información de base. Una vez comenzado el ensayo, se hicieron consultas de seguimiento cada 3 meses.

El criterio principal de valoración fue la tasa de pacientes con nuevas fracturas vertebrales morfométricas luego de 3 años de tratamiento. Otros criterios evaluados incluyeron la tasa de pacientes con nuevas fracturas vertebrales clínicas o fracturas osteoporóticas no vertebrales, o con progresión de las ya existentes; cambios relativos en la DMO en la columna lumbar y el fémur proximal; cambios relativos en los marcadores bioquímicos de recambio óseo, y cambios en la talla. Con respecto al perfil de seguridad, durante el estudio se evaluó la presencia de efectos adversos, parámetros de función renal y hepática, concentraciones de electrolitos séricos y recuentos celulares.

Para evaluar la presencia de fracturas, se efectuaron radiografías laterales de la columna torácica y lumbar en la consulta inicial, y luego en forma anual. Asimismo, se midió la DMO mediante absorciometría de rayos X de energía dual cada 6 meses durante los primeros 2 años, y posteriormente en la última consulta. Por último, se evaluaron los marcadores bioquímicos de recambio óseo en alrededor del 20% de la cohorte en estudio cada 3 meses en los primeros 6 meses, cada 6 meses hasta el final del segundo año, y en la última consulta.

Resultados

Del total de 2 946 participantes, 1 938 completaron el tratamiento. El porcentaje de pacientes que finalizaron el tratamiento fue similar al de otros ensayos que también investigaron bisfosfonatos. En cuanto a las características de base, éstas eran similares en todos los grupos.

A los 3 años de tratamiento, la tasa de pacientes con nuevas fracturas vertebrales era del 9.6% para el grupo placebo, del 4.7% para el grupo tratado con el régimen diario de ibandronato y del 4.9% para el grupo que recibía la droga en forma intermitente. Las reducciones en el riesgo relativo comparado con el placebo fueron del 62% para el grupo del régimen diario y del 50% para el del esquema intermitente.

Asimismo, se hallaron reducciones significativas en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales o progresión de las ya existentes en ambos grupos de tratamiento activo. La tasa de incidencia estimada de fracturas clínicas vertebrales fue del 5.3% para el grupo placebo contra un 2.8%, tanto en el grupo tratado con régimen diario como con régimen intermitente. En este caso, la reducción del riesgo relativo fue del 49% y 48%, respectivamente.

Por otra parte, en términos generales la incidencia de fracturas clínicas no vertebrales fue similar en los tres grupos. Sin embargo, se observó una reducción del riesgo relativo en los grupos que recibieron ibandronato, específicamente en las pacientes que tenían un puntaje T de DMO femoral basal menor de -3.0. En cuanto a la talla, se registró una reducción más importante en las participantes del grupo placebo que en las que recibieron la droga en estudio.

A los 3 años de tratamiento, el ibandronato se asoció con un incremento progresivo y estadísticamente significativo de la DMO en la columna lumbar y en la cadera, en comparación con el placebo. En relación con el valor basal, la DMO de la columna lumbar aumentó en un 1.3%, 6.5% y 5.7% en el grupo placebo, el de régimen diario y el de régimen intermitente, respectivamente. Asimismo, la DMO de la cadera se incrementó en un 3.4% en el grupo tratado con esquema diario y 2.9% en el del esquema intermitente, en contraste con una disminución del 0.7% en el grupo placebo. A su vez, se observó una reducción significativa y sostenida en los marcadores bioquímicos de recambio óseo en ambos grupos tratados con ibandronato.

Por último, tanto el esquema diario como el intermitente de la droga en estudio resultaron bien tolerados, con una incidencia de efectos adversos similar a la del grupo placebo. La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales fue comparable en los tres grupos. Según el análisis de la información, las pacientes con antecedentes de trastornos gastrointestinales no tuvieron un mayor riesgo de efectos adversos del aparato digestivo al ser tratados con ibandronato. Asimismo, aquellas tratadas con aspirina o antiinflamatorios no esteroides no presentaron una incidencia más alta de efectos adversos gastrointestinales en ninguno de los dos grupos que recibieron el fármaco en estudio.

Discusión

En el presente estudio, el ibandronato administrado por vía oral, ya sea en forma diaria o intermitente, resultó altamente eficaz para reducir la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, y este efecto se mantuvo a lo largo de 3 años.

Si bien es difícil hacer comparaciones entre distintos ensayos, la reducción en el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales que logra el ibandronato sería superior a la alcanzada por otros bisfosfonatos, aunque son necesarios más estudios para confirmar este hallazgo.

Asimismo, aunque se han estudiado distintos intervalos de dosis con otros bisfosfonatos, el ibandronato es el primero en demostrar eficacia clínica en la reducción de la incidencia de fracturas de la población general utilizando un intervalo entre dosis mayor de 2 meses en un ensayo clínico controlado y prospectivo. Por su parte, el etidronato, bisfosfonato utilizado en Europa con un amplio intervalo entre dosis, no ha demostrado alcanzar un beneficio comparable al del ibandronato en la población general en ensayos prospectivos correctamente diseñados.

En el presente trabajo, no se observó una reducción estadísticamente significativa en la tasa de fracturas no vertebrales. Sin embargo, en promedio, las pacientes tenían una DMO basal del fémur proximal relativamente más alta que la hallada en otros estudios de características similares, por lo que esta población podría presentar un menor riesgo de fracturas comparado con otras cohortes. De todos modos, en un análisis post hoc se comprobó que el ibandronato disminuyó significativamente dicho riesgo en un subgrupo de pacientes (aquellas con un puntaje T de DMO del cuello femoral menor de -3.0).

Además de las reducciones significativas en la tasa de fracturas vertebrales y no vertebrales, ambos esquemas de tratamiento con ibandronato se asociaron con un incremento significativo en la DMO de la columna lumbar y de la cadera, así como con una disminución en los marcadores bioquímicos de recambio óseo, en comparación con el placebo.

Tanto el régimen diario como el intermitente de ibandronato por vía oral fueron bien tolerados y presentaron un perfil de seguridad similar al del placebo. No se observó asociación entre esta droga y un incremento en el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. De hecho, la frecuencia de este tipo de efectos fue similar en los tres grupos para el caso de las pacientes con antecedentes de trastornos gastrointestinales o de consumo de aspirina o de antiinflamatorios no esteroides.

Conclusión

En conclusión, el estudio demuestra la notable eficacia del ibandronato en la reducción de la incidencia de fracturas y su excelente perfil de seguridad, por lo que esta droga tiene potencial para convertirse en una importante alternativa a las terapias actuales para la osteoporosis posmenopáusica. Asimismo, los resultados confirman que el tratamiento intermitente con ibandronato permite reducir el riesgo de fracturas, hallazgo de fundamental importancia si se tiene en cuenta que un régimen intermitente favorece el cumplimiento terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología