El Orlistat Permite Prevenir la Progresión a la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Torgerson J, Hauptman J, Boldrin M, Sjöström L
• TITULO ORIGINAL : XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: A Randomized Study of Orlistat as an Adjunct to Lifestyle Changes for the Prevention of Type 2 Diabetes in Obese Patients
• CITA : Diabetes Care 27(1):155-161, Ene 2004
• MICRO : El tratamiento con orlistat en pacientes obesos promueve la pérdida de peso, disminuye la progresión a la diabetes tipo 2 y reduce los factores de riesgo cardiovasculares.

Introducción

La obesidad es un importante problema de salud, ya que su incidencia se ha incrementado un 50% en los últimos 7 años. Se ha comprobado una relación directa entre la obesidad y la presencia de diabetes tipo 2 (DBT2); alrededor del 90% de los pacientes con DBT2 tienen obesidad o sobrepeso.

Un estudio sueco en sujetos obesos demostró que las pérdidas de peso importantes reducen un 80% el riesgo de diabetes; en otros 2 trabajos se constató que la pérdida moderada de peso por modificaciones de la dieta y del ejercicio podía reducir significativamente el riesgo de diabetes en individuos con tolerancia anormal a la glucosa.

El orlistat es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal. El estudio XENDOS fue diseñado para evaluar su efecto durante 4 años en la progresión a DBT2 y en el peso corporal en obesos con tolerancia a la glucosa normal o anormal. También, para evaluar la eficacia y seguridad del orlistat a largo plazo y su efecto sobre las alteraciones metabólicas secundarias a la obesidad y relacionadas con un aumento del riesgo cardiovascular.

Pacientes y métodos

El estudio XENDOS fue prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron pacientes de entre 30 y 60 años, con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m². Los individuos con tolerancia oral a la glucosa normal debían presentar una glucemia con 2 horas de ayuno < 10 mmol/l y glucemia en ayunas < 6.7 mmol/l; los sujetos con tolerancia anormal a la glucosa debían tener glucemia con 2 horas de ayuno < 6.7-10 mmol/l y glucemia en ayunas < 6.7 mmol/l. Se excluyó a los pacientes con diagnóstico de diabetes y a los que tuvieran enfermedades cardiovasculares o gastrointestinales activas. Una vez evaluados, los pacientes fueron asignados, según el sexo y los resultados de la prueba de tolerancia oral a la glucosa, a recibir orlistat o placebo.

Durante todo el estudio se les indicó realizar una dieta hipocalórica de 800 calorías diarias con un contenido de 30% de grasas y no más de 300 mg/día de colesterol. Se realizaron consultas de orientación en la dieta quincenales durante los primeros 6 meses y luego mensuales. También se los alentó a realizar más actividad física, como caminar 1 km extra cada día, y a registrar su actividad en un diario. El tratamiento consistió en tomar 1 200 mg de orlistat o placebo 3 veces por día. El cumplimiento del tratamiento se evaluó contando las cápsulas devueltas en cada visita.

Se efectuó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) al inicio y luego cada 6 meses a todos los participantes. Se consideró DBT2 al hallazgo de una glucemia con 2 horas de ayuno de 10 mmol/l. Los pacientes diabéticos tipo 2 permanecieron en el estudio y se les realizó control de glucemia en ayunas cada 6 meses.

Además, se registró el peso corporal en cada visita, cada 3 meses, y se midió el perímetro de cintura en la visita basal, a los 3 y 6 meses, y luego cada 6 meses. Se realizaron estudios de laboratorio generales y la determinación de vitaminas liposolubles cada 6 meses.

Los objetivos principales fueron establecer el tiempo hasta la aparición de DBT2 y la modificación del peso luego de 4 años de tratamiento; los objetivos secundarios incluyeron cambios en las medidas antropométricas y el perfil metabólico, y el tiempo para iniciar una tolerancia anormal a la glucosa.

Se estimó que el riesgo de iniciar DBT2 era de 2 a 1 para placebo contra orlistat. A partir de este dato, se calculó el tamaño de la población para incluir en el estudio.

Se empleó una prueba log-rank a fin de establecer las diferencias entre los grupos para el inicio de la DBT2; en el caso de obtener diferencias significativas, se realizó el cálculo del riesgo relativo para presentar diabetes. Las tasas de riesgo relativo se estratificaron según el sexo, la tolerancia basal a la glucosa, la edad y el IMC. Los cambios cuantitativos de los parámetros de eficacia primarios y secundarios se evaluaron mediante un análisis de covarianza utilizando los valores basales como referencia.

Resultados

Se incluyeron 3 305 pacientes, de los cuales 1 650 fueron asignados a recibir orlistat y 1 655, placebo. La población por intención de tratar comprendió 1 640 sujetos en la rama orlistat y 1 637 en la rama placebo. Hubo mayor cantidad de pacientes tratados con orlistat que completaron el tratamiento de 4 años (n = 850; 52%) que entre los asignados a placebo (n = 564; 34%). Las causas más frecuentes de suspensión del tratamiento en ambas ramas fueron abandono por parte del paciente (14% en el grupo orlistat y 20% en el grupo placebo) y falla terapéutica (8% y 10%, respectivamente).

El consumo de calorías y el ejercicio físico fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

La asociación de orlistat con cambios en el estilo de vida disminuyó significativamente la progresión a DBT2 en comparación con el placebo (p = 0.0032); las tasas de incidencia acumulada en los 4 años del estudio fueron del 6.2% y 9.0%, respectivamente. El riesgo de progresión a la diabetes disminuyó 37.3% con el tratamiento con orlistat respecto del placebo. Además, el descenso de peso fue significativamente superior con orlistat durante el primer año (10.6 kg contra 6.2 kg con placebo; p < 0.001) y continuó así al cabo de los 4 años del estudio (5.8 kg frente a 3.0 kg con placebo; p < 0.001). Cuando se analizaron sólo los pacientes que completaron el ensayo, se observó una disminución significativa del peso en los que recibieron orlistat en comparación con quienes recibieron placebo, tanto al final del primer año de tratamiento (11.4 kg frente a 7.5 kg; p < 0.001) como al final del estudio (6.9 kg frente a 4.1 kg; p < 0.001).

Un 72.8% de los pacientes tratados con orlistat lograron disminuir un 5% o más del peso corporal en comparación con sólo un 45.1% de los sujetos que recibieron placebo (p < 0.001). Se apreció una relación similar en los sujetos que alcanzaron un descenso de peso > 10% (41% con orlistat y 20.8% con placebo; p < 0.001). En los individuos que completaron el estudio, se observó pérdida > 5% del peso corporal en el 52.8% de los tratados con orlistat y en el 37.3% de los que recibieron placebo (p < 0.001), mientras que alcanzaron una pérdida > 10% un 26.2% y un 15.6%, respectivamente (p < 0.001).

Según las mediciones repetidas a través del tiempo, la incidencia acumulada de DBT2 fue significativamente menor con orlistat (2.9%) que con placebo (4.2%; p = 0.028); el tratamiento con orlistat redujo el riesgo de presentar diabetes un 41%.

Los enfermos con tolerancia anormal a la glucosa tuvieron una disminución significativa de progresión a DBT2 cuando recibieron orlistat (p = 0.0024). La incidencia acumulada de DBT2 a los 4 años fue del 18.8% para el grupo orlistat y del 28.8% para el grupo placebo; el tratamiento con orlistat se asoció con una reducción del 45% del riesgo de progresar a DBT2. Los pacientes que iniciaron el estudio con PTGO normal tuvieron una tasa de progresión a la diabetes muy baja (2.7% a los 4 años) y no pudo establecerse una diferencia estadística al compararlos con orlistat (2.6% a los 4 años).

Con independencia del tratamiento asignado, los factores asociados con un riesgo relativo mayor de progresar a DBT2 fueron la tolerancia anormal a la glucosa, el sexo masculino, la edad avanzada y el IMC más alto.

Por otra parte, el tratamiento con orlistat y los cambios en el estilo de vida produjeron cambios precoces y significativos en algunos factores de riesgo cardiovasculares, como la presión arterial, el perímetro de cintura y el perfil lipídico. No se observaron diferencias en la progresión de una PTOG normal a una anormal entre orlistat y placebo (27.6% y 30.5%; p = 0.1521).

La tolerancia al orlistat fue buena; la mayoría de las reacciones adversas fueron gastrointestinales y se presentaron principalmente en las fases iniciales del tratamiento. Las frecuencias de reacciones gastrointestinales durante el primer año de tratamiento fueron del 91% con orlistat y del 65% con placebo, mientras que a los 4 años fueron del 36% y 23%, respectivamente. La cantidad de efectos adversos serios fue similar en ambos grupos, con un 2% de efectos adversos serios gastrointestinales para cada grupo. La interrupción del tratamiento por esa causa se produjo en el 8% de los pacientes tratados con orlistat y en 4% de los que recibieron placebo.

Los enfermos que recibieron orlistat experimentaron una disminución significativa de los niveles de todas las proteínas liposolubles, excepto la 1,25 dihidroxivitamina D, aunque los niveles se mantuvieron, en todos los casos, dentro de los valores de referencia.

Discusión y conclusiones

El estudio XENDOS demostró que el tratamiento de individuos obesos con orlistat, asociado con cambios en el estilo de vida, como la dieta hipocalórica y el aumento de la actividad física, reduce significativamente la incidencia de DBT2 y promueve un descenso del peso corporal significativo en comparación con el placebo. La disminución de la progresión a la diabetes fue a expensas del efecto sobre los sujetos con tolerancia anormal a la glucosa. El orlistat también permitió reducir los factores de riesgo cardiovasculares, a la vez que demostró tener un perfil de seguridad adecuado.

Este estudio representa una innovación en la prevención de la diabetes. A diferencia de otros ensayos, a los pacientes no sólo se les indicó el fármaco en estudio, sino medidas estrictas para cambiar el estilo de vida. En la bibliografía se encuentran numerosas referencias de que el cambio de hábitos puede reducir la incidencia de diabetes en sujetos con tolerancia anormal a la glucosa, y que los antidiabéticos son más eficaces que el cuidado estándar solo. Sin embargo, cuando los cambios en el estilo de vida se intensifican, son más eficaces que la medicación antidiabética. En este estudio se comprobó que el grupo placebo perdió una cantidad importante de peso debido a los cambios en el estilo de vida, pero que el añadido de orlistat permitió un descenso mayor del peso y, además, redujo el riesgo de progresión a DBT2. El empleo de orlistat permitió disminuir el riesgo de diabetes un 52% en comparación con el placebo. Los autores señalan que el tratamiento de 4 pacientes con tolerancia anormal a la glucosa con orlistat permitiría, al cabo de 4 años, prevenir un nuevo caso de diabetes.

Una de las limitaciones de los estudios clínicos que involucran la población con obesidad es la alta tasa de abandono que presentan. En este estudio, el 52% de sujetos tratados con orlistat y el 34% de los asignados a placebo completaron los 4 años del ensayo; la razón de la menor tasa de abandono en la rama orlistat podría ser el mayor descenso de peso observado en este grupo.

Los investigadores concluyen que el tratamiento con orlistat en pacientes obesos promueve la pérdida de peso, disminuye la progresión a DBT2 y reduce los factores de riesgo cardiovasculares. Además, el fármaco es seguro y fue bien tolerado durante los 4 años de tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Nutrición