El Sueño es Regulado por los Sistemas Nervioso e Inmunológico

• AUTOR: Lorton D, Lubahn C, Bellinger D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Bidirectional Communication between the Brain and the Immune System: Implications for Physiological Sleep and Disorders with Disrupted Sleep
• CITA: Neuroimmunomodulation 13(5-6):357-374, 2006
• MICRO: El sueño altera el funcionamiento inmunológico mediante la inducción de cambios sobre las vías del estrés, es decir, el eje hipotalámico-pituitario-adrenal y el sistema nervioso simpático.

Introducción y objetivos

El sueño es un proceso neurológico complejo importante para la homeostasis y la supervivencia que ocupa un tercio de la vida del ser humano. No obstante, su función no es clara y los mecanismos relacionados con su actividad reparadora no son comprendidos en su totalidad. El inicio y la duración del sueño están determinados en gran medida por el momento en el cual el sujeto se dispone a dormir y por el nivel de actividad previa. Asimismo, el ciclo sueño-vigilia se encuentra bajo la influencia de las señales provenientes del medio ambiente.

El ritmo circadiano del sueño es regulado por la interacción entre los sistemas nervioso, inmunitario y endocrino. Los mediadores inmunológicos, especialmente las citoquinas, envían señales al sistema nervioso central (SNC), que regulan los patrones normales de sueño. Estas señales están involucradas en la alteración de los patrones de sueño y las modificaciones conductuales observadas durante las enfermedades infecciosas. La evaluación de los efectos del sistema inmunitario sobre la conducta es importante para comprender los procesos involucrados en el sueño normal y patológico observados en las enfermedades inmunológicas. En estos casos, el sueño constituye un síntoma debilitante significativo. El objetivo del presente artículo fue evaluar la interacción entre el cerebro y el sistema inmunitario y su influencia sobre los trastornos del sueño observados en los pacientes con enfermedades inflamatorias y otras afecciones.

Evaluación del sueño

Los métodos más confiables empleados para evaluar el sueño de los mamíferos incluyen el electroencefalograma (EEG), el electromiograma, la electrooculografía y la medición de la temperatura cerebral. Como resultado de su aplicación combinada pueden identificarse 2 tipos de sueño: el de movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño no REM (NREM). La duración y proporción de cada estadio del sueño dependen de la especie evaluada. Durante el sueño REM se observa actividad cerebral rápida de escasa amplitud, que se corresponde con la desincronización del EEG. En cambio, el sueño NREM se caracteriza por ondas lentas de gran amplitud, llamadas ondas delta, que se corresponden con actividad cerebral sincronizada. Además, el sueño NREM se divide en 4 estadios caracterizados por la disminución progresiva de los patrones del EEG. El sueño de ondas lentas (SOL) se corresponde con los estadios III y IV del sueño NREM y es empleado para evaluar la profundidad o intensidad del sueño. Otros parámetros valorados incluyen la latencia del sueño REM y NREM, la duración del ciclo REM-NREM y la duración de cada tipo de sueño. Estos parámetros son útiles para estimar los efectos de diferentes drogas y sustancias sobre el sueño. Asimismo, la profundidad e intensidad del sueño permiten apreciar los cambios de los patrones mediados por el sistema inmunitario.

Regulación del sueño

Durante las infecciones agudas, especialmente en los casos más debilitantes, se altera la cantidad y calidad del sueño. En general, los pacientes refieren somnolencia y aumento de la duración del sueño, que también puede verificarse mediante polisomnografía (PSG). No obstante, la cantidad y calidad relativa del sueño REM y NREM no se modifica. En pacientes infectados por el VIH que aún no presentan sida se observa aumento significativo del SOL. Lo mismo sucede luego del tratamiento antiviral. En cambio, en las infecciones localizadas provocadas por los rinovirus, la cantidad total de sueño disminuye debido a la incomodidad asociada con la afección.

De acuerdo con lo observado en estudios efectuados mediante PSG en animales, las infecciones no neurotrópicas se asocian con aumento del sueño NREM y de la amplitud de las ondas lentas y con disminución del sueño REM. El aumento de la amplitud de las ondas lentas sugiere incremento de la intensidad del SOL. Los cambios del sueño tienen una dirección similar ante infecciones con antígenos de diferentes tipos. No obstante, la vía de entrada, la dosis y el poder invasivo del agente infeccioso pueden afectar la cinética y la magnitud del cambio del sueño.

El factor inductor del sueño o factor S es un muramil péptido derivado de los peptidoglicanos que integran la pared bacteriana. La afección de la flora bacteriana resulta en aumento de la concentración de muramil péptidos que actúan como reguladores fisiológicos del sueño al estimular la síntesis de interleuquina (IL)-1beta, que es un agente pirógeno y estimulante del sueño. Otros componentes bacterianos y microbianos inducen aumento de la IL-1, IL-6 y del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor])-alfa, entre otras citoquinas generadoras de sueño.

En general, las enfermedades infecciosas, los trastornos mentales y las afecciones físicas se asocian con somnolencia y fatiga. Luego de ser estimuladas, las células del sistema inmunitario innato secretan citoquinas inflamatorias que inducen conductas características de la enfermedad, como aumento del sueño. Las citoquinas proinflamatorias sintetizadas en la periferia por el sistema inmunitario llegan al cerebro por vía nerviosa o sanguínea y regulan el sueño. Cada inmunógeno induce la síntesis de un perfil de citoquinas diferente que provoca una constelación sintomática característica de cada enfermedad, incluidos los trastornos del sueño.

La IL-1 desempeña un papel fundamental en la fisiología del sueño, dado que aumenta el SOL de un modo dependiente de la dosis. En general, cuando la dosis de IL-1 es suficiente para provocar aumento significativo del sueño NREM se observa disminución de la duración del sueño REM. Además, el tratamiento con antagonistas de la IL-1 disminuye el SOL. El TNF-alfa presenta un ritmo circadiano que coincide con el ritmo sueño-vigilia. Esta citoquina induce el SOL y, en consecuencia, está involucrada en la fisiología del sueño NREM. Si bien la IL-6 participa en la regulación del sueño, los estudios al respecto son escasos.

Existe una relación entre el nivel plasmático de IL-1 y el inicio del SOL. Respecto de la concentración plasmática de IL-6 y TNF-alfa, se observa un pico durante el sueño. Asimismo, los niveles diurnos de IL-6 se relacionan de manera negativa con la cantidad del sueño nocturno. En consecuencia, la disminución de la secreción de IL-6 se asocia con buen sueño nocturno y una sensación de bienestar al día siguiente. Dado que el tratamiento con IL-6 ocasiona somnolencia y fatiga, se propone que esta citoquina tiene acción directa sobre los mecanismos centrales del sueño. En conclusión, la IL-1 y el TNF-alfa son las únicas citoquinas que reúnen los criterios de agentes reguladores del sueño. No obstante, existen sustancias de diversas clases involucradas en la comunicación neuroinmunitaria que pueden modificar el ritmo sueño-vigilia.

Estrés, sueño y sistema inmunitario: mecanismos homeostáticos

Los procesos relacionados con el sueño participan en la regulación homeostática del sistema inmunitario. Si bien se sugiere que la disminución del sueño reduce la inmunidad, los mecanismos subyacentes aún no se conocen. En voluntarios jóvenes y sanos se observó que la deprivación del sueño a corto plazo no afecta la incidencia de infecciones. También se halló que la deprivación aguda afecta procesos inmunológicos, como la actividad de las células natural killer, la captación de antígenos y la fagocitosis, aunque se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Además, se informó que la deprivación del sueño puede estimular ciertos mecanismos de defensa del huésped; por ejemplo, la disminución del sueño estimula la producción de interferón por parte de los linfocitos y aumenta la síntesis de TNF por parte de los glóbulos blancos y de los monocitos.

Recientemente se informó que los patrones normales de sueño pueden asociarse con disminución significativa de la síntesis de TNF-alfa en los linfocitos CD8⁺. Además, puede observarse mejoría de la respuesta ante la aplicación de vacunas. El sueño nocturno beneficiaría la presencia de células T helper tipo 1 (Th1), lo cual favorece la inmunidad celular. El SOL predominante durante las primeras horas de la noche aumenta la actividad de las células Th1. En cambio, con el correr de las horas, predomina el sueño REM y se observa un cambio del perfil de citoquinas que favorece el predominio de las células Th2. Este cambio estaría modulado por el sistema endocrino, dado que el tratamiento con cortisol anula el aumento de la síntesis de citoquinas Th1. El compromiso de la respuesta inmune relacionado con los cambios del sueño, puede afectar el estado de salud; no obstante, existen escasos estudios al respecto. Los datos disponibles permiten sugerir que el tipo de cambios de la función inmunológica depende del momento y de la cantidad de sueño y del nivel de activación inmunológica.

Es probable que uno de los mecanismos mediante los cuales el sueño altera el funcionamiento inmunológico consista en la inducción de cambios sobre las vías del estrés, que incluyen el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS). El factor liberador de corticotrofina (CRF [corticotropin-releasing factor]) regula ambas vías y es un mediador de la reacción ante diferentes estresores. En general, la modulación del SNS es más rápida que la del eje HPA. La principal función de ambos es modular la homeostasis del sistema inmunitario y el ciclo sueño-vigilia. El CRF participaría en esta regulación.

La regulación del sueño se encuentra estrechamente relacionada con el eje HPA. El sueño inhibe la secreción de cortisol y la actividad del eje. Asimismo, el nivel de CRF en el líquido cefalorraquídeo presenta un ritmo de variación circadiano. El nivel plasmático de adrenocorticotrofina y de cortisol también tiene un ritmo circadiano relacionado con el despertar. En cambio, durante el SOL, se observa disminución del nivel de cortisol. Ante una disrupción del sueño normal o una disminución del tiempo total de sueño se verifica el aumento de los niveles de cortisol.

Los hombres de mediana edad serían más vulnerables ante los efectos del estrés sobre el sueño. Esto explicaría el aumento de la prevalencia de insomnio en este grupo de edad. Asimismo, el aumento del nivel de cortisol asociado con la edad contribuiría con la disminución de la cantidad de sueño en los individuos ancianos. En coincidencia, se postula que los glucocorticoides podrían ejercer un efecto permisivo sobre la aparición del sueño REM. Esto se ve reflejado en las alteraciones del sueño observadas en los pacientes tratados con glucocorticoides.

Si bien la deprivación del sueño puede considerarse un factor estresante, si ésta tiene lugar una sola noche, los efectos sobre la secreción de cortisol son mínimos. La disminución aguda del sueño es un estímulo potente para las hormonas del estrés. Por ejemplo, en animales se observó que la deprivación aguda de sueño REM induce el aumento del nivel de corticosterona. También se sugirió que la deprivación del sueño REM tiene un efecto inmunosupresor. De todos modos, son necesarios estudios adicionales al respecto, dicen los autores.

Existe una asociación entre el sueño y el SNS. En general, los casos de muerte súbita de origen cardíaco, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico tienen baja frecuencia durante las horas de sueño; en cambio, su incidencia es elevada durante el resto del día. También se informó el aumento de la incidencia de hipertensión en pacientes con apnea del sueño. La evaluación de los niveles plasmáticos de catecolaminas durante el sueño y la vigilia también apoyan la existencia de una asociación entre el sueño y el SNS. Durante el SOL puede observarse disminución de la actividad del SNS; en cambio, esta actividad aumenta durante el sueño REM. En cuanto a la relación entre el sueño y los niveles plasmáticos de catecolaminas, los estudios son escasos.

La disrupción del sueño se asociaría con aumento de la actividad del SNS. Los sujetos ancianos duermen menos, tienen más despertares y menor cantidad de SOL. Los niveles de noradrenalina aumentan a medida que avanza la edad. En hombres jóvenes se halló que el aumento de los niveles de noradrenalina se asocia con un cambio de los patrones de sueño que remeda el patrón observado en ancianos. La deprivación de sueño puede tener efectos duraderos sobre las vías del estrés. Dado que las hormonas del estrés pueden modular la función inmunológica, los cambios de la actividad de las vías de estrés observados durante el SOL y el sueño REM afectarían la respuesta inmunológica.

Cambios inmunológicos inducidos por el sueño

Los inmunógenos como la deprivación del sueño estimulan el eje HPA y el SNS mediante la liberación de citoquinas por parte de las células inmunes activadas. La activación de las vías del estrés regula la respuesta inmune para restaurar y proteger la homeostasis del organismo. El SNS afecta la función inmunológica mediante la inervación de las células y los órganos del sistema inmunitario, y activa el eje adrenomedular para liberar adrenalina. La noradrenalina liberada por los nervios simpáticos a la circulación también contribuye con la regulación del sistema inmunitario. Asimismo, los mediadores del estrés actúan sobre las células inmunológicas para modular la síntesis de citoquinas reguladoras. De no existir una regulación precisa, la activación del sistema inmunitario puede amenazar la integridad y la supervivencia del huésped.

Los glucocorticoides modulan las respuestas inmunes mediante su unión a receptores intracelulares que regulan la transcripción genética. En cambio, la adrenalina y la noradrenalina modulan las respuestas inmunes mediante su unión con receptores ubicados en la membrana de las células inmunitarias. Tanto los glucocorticoides como las catecolaminas disminuyen la inmunidad celular y promueven la inmunidad humoral al alterar la síntesis de citoquinas por parte de los macrófagos y de las células T; además, inhiben la inflamación. No obstante, las catecolaminas pueden aumentar la inflamación en determinadas circunstancias.

Los procesos del sueño afectan el funcionamiento inmunológico al modificar los niveles de hormonas del estrés y de neurotransmisores. Además, la regulación homeostática del sueño involucra la participación de neuromoduladores e inmunomoduladores. En condiciones patológicas, los cambios de los patrones de secreción de citoquinas contribuyen con la aparición de trastornos del sueño y de síntomas asociados como la fatiga; por ejemplo, se observa en pacientes con artritis reumatoidea, cáncer y enfermedades autoinmunes y en presencia de trastornos psiquiátricos. Son necesarios estudios adicionales para comprender mejor el papel del sueño respecto de la regulación del SNS y de la función inmune.

Conclusión

Las citoquinas proinflamatorias liberadas a la circulación periférica por los monocitos y los macrófagos activan aferentes nerviosos que inducen la síntesis y liberación de citoquinas proinflamatorias en el cerebro. A su vez, las citoquinas sintetizadas en el SNC actúan sobre los circuitos neuronales que modulan el patrón del sueño y otras conductas asociadas con las enfermedades. Los glucocorticoides liberados por la corteza adrenal en respuesta a las citoquinas proinflamatorias también regulan la síntesis y liberación periférica de citoquinas. Del mismo modo, el SNS activado en respuesta a los efectos hipotalámicos de las citoquinas proinflamatorias regula la síntesis y liberación periférica de citoquinas. Tanto el eje HPA como el SNS poseen mecanismos de retroalimentación negativa que contribuyen con el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario, una vez que el proceso infeccioso cesa. La interacción entre el cerebro y las citoquinas modifica los patrones de sueño, la percepción y de otras conductas en respuesta a la activación del sistema inmunológico innato. Esto permite que el individuo responda de manera eficiente ante la presencia de un agente infeccioso. No obstante, en sujetos susceptibles, la activación excesiva del sistema puede tener consecuencias negativas. En los pacientes con enfermedades crónicas, la activación reiterada del sistema por parte de las citoquinas acarrea la aparición de síntomas inespecíficos como trastornos del sueño, dolor, caquexia, fatiga y alteraciones cognitivas. Asimismo, la activación de las vías que conectan el cerebro con el sistema inmunitario aumenta la prevalencia de trastornos del estado de ánimo en pacientes con alteraciones inflamatorias crónicas. El alivio sintomático requerirá la creación de drogas nuevas y, eventualmente, su combinación con intervenciones conductuales que mejoren la capacidad del individuo para afrontar el estrés.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología