Laboratorios Bagó > Bibliografías > Ensayo Aleatorizado de los Efectos de los Antagonistas del Calcio en Comparación con los Diuréticos y Beta Bloqueantes en la Morbilidad y Mortalidad Cardiovasculares en la Hipertensión: Estudio Nordic Diltiazem (NORDIL)

Introducción

Los antagonistas del calcio son una opción terapéutica muy utilizada en la práctica clínica. Los estudios realizados con anterioridad demostraron que un tratamiento antihipertensivo basado en estos agentes es más eficaz que el uso de diuréticos, beta bloqueantes o ambos en las variables de valoración intermedias, especialmente en la reversión de la hipertrofia ventricular izquierda. Los metaanálisis efectuados indican que los antagonistas del calcio son igualmente eficaces que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). No se dispone de estudios clínicos prospectivos y aleatorizados que demuestren que el tratamiento antihipertensivo con antagonistas del calcio reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovascular, como se comprobó con los diuréticos y beta bloqueantes. Los primeros datos de estudios realizados indican que la nifedipina reduce de manera significativa la frecuencia de accidentes cerebrovasculares en comparación con el placebo. El estudio Nordic Diltiazem (NORDIL) se inició en 1992, antes de la publicación de estos datos. En este estudio se llevó a cabo una investigación prospectiva, aleatorizada, abierta y a doble ciego que refleja la situación habitual de la práctica clínica. El objetivo la investigación fue comparar el efecto del diltiazem -un antagonista del calcio no dihidropriridínico- con el de los diuréticos, los betabloqueantes o ambos tipos de fármacos en pacientes de mediana edad con hipertensión.

Métodos

Pacientes. Se reclutaron pacientes de 1 032 centros de salud de Noruega y Suecia entre 1992 y 1999, con un total de 10 916 participantes que debían tener entre 50 y 69 años (límite que luego se amplió a 74 años), una presión arterial (PA) diastólica de 100 mm Hg o superior en 2 ocasiones y sin haber recibido un tratamiento anterior.

Diseño del estudio. Se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir tratamiento con diltiazem, diuréticos o betabloqueantes, o ambos. Los participantes podían recibir tratamiento adicional en varios pasos escalonados para reducir la PA diastólica a valores menores de 90 mm Hg. En el inicio, se indicó a un grupo diltiazem en una dosis de 180-360 mg al día; luego se agregó un IECA, un diurético o bloqueante alfa. En el otro grupo se comenzó con alguno de los dos fármacos, combinándolos en un segundo paso, para agregar después un IECA o un bloqueante alfa. En el cuarto paso, en ambos grupos podía agregarse cualquier otro fármaco antihipertensivo. El criterio principal de valoración fue la combinación de accidente cerebrovascular (ACV) mortal o no mortal, infarto de miocardio mortal o no mortal y otras muertes de causa cardiovascular. Un comité independiente evaluó estas variables. Los criterios secundarios de valoración fueron el ACV mortal y no mortal y el infarto de miocardio mortal y no mortal.

Métodos estadísticos. Se calculó que se necesitaban 640 pacientes con un episodio del criterio principal de valoración para que el estudio tuviera una potencia estadística del 80%, para la detección de una diferencia del 20% en la frecuencia del criterio principal de valoración; el estudio se diseñó en base a ello. El análisis se realizó según el criterio de intención a tratar. Se ajustó el modelo respecto al sexo, la edad, la PA sistólica basal y a la presencia de diabetes y tabaquismo.

Resultados

Se excluyeron del estudio 35 pacientes por dudas respecto de la calidad de los datos. Los participantes fueron 5 290 hombres y 5 591 mujeres, con una media de edad de 60 años. El seguimiento medio fue de 4.5 años y se acumularon 48 992 pacientes/años de estudio.

La PA y la morbilidad cardiovascular previa, al incluir la diabetes mellitus, fueron similares en los dos grupos de tratamiento al comienzo del estudio. El valor medio de PA durante el estudio fue de 154.9/88.6 mm Hg en el grupo que recibió diltiazem y de 151.7/88.7 mm Hg en el grupo al que se le aplicaron diuréticos y beta bloqueantes. Las reducciones medias de la PA sistólica y diastólica en los pacientes que se mantuvieron en el estudio por un mínimo de 24 meses, al comparar los valores basales con los de la última visita del seguimiento, fueron de 20.3/18.7 mm Hg en el grupo de diltiazem y de 23.3/18.7 mm Hg en el grupo que recibió beta bloqueantes y diuréticos.

El criterio principal de valoración se produjo en 403 pacientes del grupo de diltiazem y en 400 del otro grupo (16.6 frente a 16.2 eventos por 1 000 pacientes/años, riesgo relativo [RR] 1). La proporción de pacientes en los que se produjo un evento del criterio principal de valoración fue similar en ambos grupos y no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los otros criterios de valoración (muertes cardiovasculares, diabetes, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva).

Ciento cincuenta y nueve pacientes del grupo de diltiazem mostraron ACV mortal o no mortal, en comparación con 169 pacientes del otro grupo (6.4 frente a 7.9 eventos por

1 000 pacientes/años). Se presentaron 183 infartos de miocardio mortales o no mortales en los pacientes del primer grupo y 157 en los pacientes del grupo de diuréticos y beta bloqueantes (7.4 frente a 6.3 eventos por 1 000 pacientes/año, RR de 1.16).

Las reacciones adversas más frecuentes, evaluadas por medio de un cuestionario activo y abierto en todas las visitas, fueron cefaleas, fatiga, disnea e impotencia. No se encontraron diferencias en las variables finales en el subgrupo de pacientes que presentaba diabetes mellitus al comienzo del estudio.

Discusión

En el análisis de la prevención de la variable de valoración combinada formada por todos los ACV, los infartos de miocardio y las muertes cardiovasculares, los efectos de ambos tratamientos fueron casi indistinguibles, con un RR de 1. Un total de 803 pacientes presentaron eventos de este tipo, por lo que este estudio tuvo una potencia estadística del 88% para detectar una diferencia entre ambos grupos. Sin embargo, el tratamiento con diltiazem fue más eficaz que el de diuréticos y beta bloqueantes para reducir la tasa global de ACV. Los autores aclaran que esta observación puede ser azarosa, dado que se realizaron múltiples comparaciones estadísticas. En este estudio, a diferencia de lo presentado en investigaciones anteriores, la reducción de la presión arterial diastólica fue idéntica en ambos grupos, observándose una mayor reducción de la PA sistólica (3 mm Hg) en el grupo tratado con diuréticos y beta bloqueantes. La discrepancia puede deberse a que en este estudio se utilizaron dosis de diltiazem demasiado bajas. La diferencia de

3 mm Hg debería tener un efecto demostrable en la frecuencia de ACV, pero esta relación entre la PA y el riesgo de ACV no se observó en esta investigación, dado que la frecuencia de esta patología en el grupo tratado con diltiazem fue un 20% inferior.

El diltiazem presenta ciertas ventajas sobre los demás agentes de su grupo en la reducción del porcentaje de complicaciones cardiovasculares y es uno de los posibles mecanismos de reversión de la hipertrofia ventricular izquierda (predictor potente de varios eventos cardiovasculares, entre ellos el ACV) y la menor activación simpática. Dado que no se encontraron diferencias entre la población general del estudio y los pacientes con diabetes tipo 2, al parecer los resultados difieren de los estudios realizados con anterioridad, aunque la mayoría comparó a los antagonistas del calcio con un placebo.

Ambos tratamientos fueron bien tolerados por igual. Un 77% de los pacientes del grupo del diltiazem continuó, al finalizar el estudio, con el tratamiento asignado aleatoriamente (diltiazem más otros fármacos); esta cifra fue del 93% en el otro grupo (diuréticos o beta bloqueantes y la adición de otros fármacos). Según los autores, esta observación refleja que probablemente en el grupo del diltiazem para considerar la continuidad del tratamiento debía utilizarse un fármaco concreto, mientras que en el otro grupo el tratamiento asignado sería un diurético y un betabloqueante.

El tratamiento antihipertensivo basado en el empleo de diltiazem no influyó en la mortalidad total ni de manera diferente en los eventos cardiovasculares graves al tratamiento basado en diuréticos tiazídicos y betabloqueantes.