Etiología, Diagnóstico, Impacto sobre el Feto y Tratamiento de la Colestasis del Embarazo

• TITULO : Etiología, Diagnóstico, Impacto sobre el Feto y Tratamiento de la Colestasis del Embarazo
• AUTOR : Pathak B, Sheibani L, Lee R
• TITULO ORIGINAL : Cholestasis of Pregnancy
• CITA : Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 37269-282 2010
• MICRO : En esta revisión se analiza la etiología, el diagnóstico, el impacto sobre el feto y el tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo.

 

Introducción

La prevalencia de colestasis intrahepática del embarazo (CIE) varía según el área geográfica, la raza y la estación del año (es más prevalente en el invierno). Al respecto, en los Estados Unidos su prevalencia varía entre el 0.001% y el 0.32%; en Chile es del 4%; en el Reino Unido, de 0.7%, y en Escandinavia, del 1% al 2%. En esta revisión se analizan la etiología, el diagnóstico, el impacto sobre el feto y el tratamiento de la CIE.

 

Etiología

La etiología de la CIE es multifactorial. Los factores de riesgo comprenden la raza, los antecedentes familiares de enfermedad biliar, la hepatitis C, la CIE previa, las gestaciones múltiples, la edad materna mayor de 35 años. En la patogénesis intervienen factores ambientales, deficiencias nutricionales como los niveles disminuidos de selenio, las variaciones genéticas y los cambios hormonales. Con respecto al selenio, su deficiencia puede provocar una formación o secreción biliar defectuosa debido a que es un cofactor de diversas enzimas hepáticas oxidativas. Es más, las concentraciones séricas de selenio en las personas con CIE son inferiores en el invierno, lo cual puede atribuirse a las variaciones estacionales en la dieta.

Se estudiaron diversos genes potencialmente asociados con la CIE, como los que codifican las proteínas de transporte biliar como ABCB4, ATP8B1 y ABCB11. Algunos datos indican que la CIE puede ser causada por los perfiles hormonales alterados, especialmente en el caso de las hormonas esteroideas (estrógenos y progesterona). Al respecto, la CIE se observa más frecuentemente en el tercer trimestre del embarazo, cuando los niveles estrogénicos alcanzan su máximo, y en los embarazos múltiples, en los cuales los niveles de estrógenos son más elevados. El metabolismo y la excreción de la progesterona parecen estar alterados en las mujeres con CIE. Las concentraciones aumentadas de estas hormonas pueden provocar la saturación de las enzimas hepáticas y los transportadores utilizados para la secreción biliar.

 

Diagnóstico

El diagnóstico de CIE se basa en la combinación de prurito y datos bioquímicos de disfunción hepática. El prurito es el síntoma principal, es descrito como corporal total, aunque se localiza en palmas de manos y plantas de pies y tiene un predominio nocturno; síntomas menos frecuentes son la ictericia y la esteatorrea. Con frecuencia, el prurito precede a otras alteraciones físicas o de laboratorio. El prurito generalmente mejora poco después del parto, pero se describieron recurrencias en el 40% a 60% de los embarazos subsiguientes. Este síntoma se documentó en hasta el 20% de los embarazos y es importante el diagnóstico diferencial de la CIE de otros cuadros. Se cree que la causa del prurito en la CIE se debe a la acumulación de sales biliares en la piel.

La alteración de laboratorio más frecuentemente encontrada en la CIE es el incremento de la concentración sérica de ácidos biliares totales (ABT) y es el marcador más sensible de esta enfermedad. Los ABT aumentan hacia el tercer trimestre del embarazo. Sin embargo, hay discordancia en la bibliografía en cuanto a la gama de valores utilizada para el diagnóstico de CIE, así como en los métodos usados para las determinaciones. Según la metodología, la media de los niveles séricos de ABT en el tercer trimestre del embarazo es de aproximadamente 1.8 ± 2.2 µmol/l (0.5–12 µmol/l) con espectrofotometría directa y de 6.5 µmol/l (1.7–11.3 µmol/l) con métodos enzimáticos. Otras alteraciones de laboratorio encontradas comprenden los aumentos en los valores de transaminasas, de la fosfatasa alcalina (FAL), la gamma glutamil transferasa y la bilirrubina. La glutatión S-transferasa (GST) es otro posible marcador diagnóstico de CIE, ya que es un indicador de daño hepatocelular y puede ser más sensible y específico que otros marcadores tradicionales de función hepática como las transaminasas y la FAL. Parece haber una correlación positiva entre los niveles séricos de GST y las concentraciones de ABT. El aumento en los niveles séricos de GST puede producirse antes que los de ABT y podrían utilizarse para la detección temprana de CIE.

 

Impacto sobre el feto

Las complicaciones maternas de la CIE son raras, pero puede provocar diversos efectos adversos fetales, como parto pretérmino, aspiración de meconio, sufrimiento fetal intraparto y muerte fetal. También, se informó un riesgo aumentado de hemorragia posparto debido posiblemente a la depleción de los factores de coagulación dependientes de vitamina K provocada por la disfunción hepática inducida por la CIE. Se desconoce el mecanismo causal de la muerte fetal. Sobre la base de los estudios realizados con animales, se postuló que la muerte fetal puede deberse a un evento cardíaco agudo causado por el aumento en los niveles séricos de taurocolato fetal.  

Otra hipótesis se relaciona con la vasoconstricción de la vena coriónica, producto de la exposición al ácido biliar colato, que provoca una disminución brusca en el flujo sanguíneo al feto y una alteración de la oxigenación fetal, con la consiguiente muerte por asfixia. Si bien la tasa de pasaje de meconio es alta en la CIE, no hay pruebas suficientes que demuestren su papel en la muerte fetal. Hay pocos estudios con seres humanos que permitan explicar la tasa aumentada de pasaje meconial en la CIE y hay datos incongruentes entre la correlación de las concentraciones de ácidos biliares con el pasaje de meconio.

Se desconoce si hay un umbral crítico de concentración de ácidos biliares que permita evitar los resultados adversos perinatales. Algunos autores señalaron la ausencia de riesgo fetal con niveles de ABT inferiores a 40 µmol/l, pero no pudo confirmarse en algunos informes de casos. También, se desconoce por qué la CIE provoca partos prematuros.

 

Tratamiento farmacológico

El objetivo de la terapia farmacológica es alterar la circulación enterohepática de los ácidos biliares a fin de reducir la concentración en el suero materno y mejorar el desenlace perinatal. Algunos medicamentos pueden mejorar el prurito y la función hepática. Ningún fármaco es capaz de reducir el riesgo de mortinatos causados por la CIE. Entre los medicamentos utilizados se encuentran el carbón activado, la goma guar, la colestiramina, la dexametasona, el fenobarbital, la S-adenosil-L metionina (SAM) y el ácido ursodesoxicólico (AUDC).

El carbón activado es capaz de absorber las sales biliares, disminuir los niveles de bilirrubina e inhibir la absorción de ácidos biliares en estudios in vitro, en animales y en seres humanos, respectivamente. Si bien la administración oral de carbón activado disminuye los ABT, no se encontraron diferencias en otros parámetros como las transaminasas, las concentraciones de bilirrubina o el colesterol. Tampoco produjo un alivio significativo del prurito, ni cambios en el peso de nacimiento o en los partos prematuros. No se documentaron efectos adversos con su uso en las embarazadas o en sus hijos.

La goma guar es una fibra capaz de disminuir los ácidos biliares al unirse a ellos en la luz intestinal y aumentar su eliminación. Hay pocos datos que avalen el uso de goma guar para el tratamiento de la CIE. Este agente no tiene efectos adversos y, aunque puede aliviar el prurito de la CIE, los estudios fueron pocos y con escaso número de participantes. Tampoco, se documentó una mejoría en los parámetros de laboratorio.

La colestiramina es una resina de intercambio iónico que se une a los ácidos biliares y disminuye su absorción en el íleon, con el consiguiente incremento en su eliminación fecal y una reducción de los ABT. Los resultados de los estudios realizados sobre el uso de colestiramina en la CIE no fueron promisorios, ya que produjo poco alivio del prurito materno, escasa mejoría en los parámetros bioquímicos y en el desenlace neonatal. Además, se asoció con efectos adversos significativos como la disminución en la absorción intestinal de vitaminas liposolubles y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, constipación, diarrea).

La dexametasona es capaz de reducir los niveles circulantes de estriol, que se cree que incrementan la colestasis intrahepática. Sin embargo, los ensayos existentes no demostraron beneficios clínicos, bioquímicos y sobre el desenlace materno o fetal con el uso de dexametasona en la CIE. Dados los resultados subóptimos de la dexametasona en la CIE, junto con su perfil de efectos adversos asociados con su uso prolongado, los autores concluyen en contra de su utilización.

El fenobarbital actualmente no se utiliza para el tratamiento de la CIE debido a la falta de datos significativos, y los pocos existentes mostraron incongruencias en cuanto al alivio del prurito y efectos insignificantes o ninguno sobre los parámetros bioquímicos.

La SAM es un donante de grupos metilo que se encuentra en la membrana de las células hepáticas y mejora el flujo biliar alterado provocado por los niveles incrementados de etinilestradiol (EE). Los ensayos realizados con ratas demostraron que la SAM es capaz de revertir la colestasis en las que recibieron EE. Diversos estudios aleatorizados realizados en mujeres con CIE demostraron una disminución en los niveles de transaminasas, bilirrubina conjugada y ABT, un alivio del prurito, sin efectos adversos. Sin embargo, los ensayos controlados con placebo no demostraron ventajas de la SAM sobre éste, ni tampoco en los que la compararon con AUDC. Dado que la vía de administración, sea intravenosa o intramuscular, es dolorosa, y la falta de un efecto terapéutico convincente en comparación con placebo o AUDC, la SAM no se recomienda como primera elección en el tratamiento de la CIE.

El AUDC es un ácido biliar natural, que comprende aproximadamente el 5% de los ABT. Es menos tóxico que otros ácidos biliares y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad colestásica hepática. Los mecanismos de acción son: el aumento en la secreción biliar de ácidos biliares endógenos y tóxicos observados en la CIE, con reducción en los niveles séricos de ácidos biliares endógenos y la bilirrubina; la protección de los colangiocitos de los ácidos biliares hidrofóbicos citotóxicos y la protección de los hepatocitos de la apoptosis provocada por los ácidos biliares. El AUDC demostró ser más eficaz en la disminución del prurito y en la mejoría de los parámetros de la función hepática en comparación con el placebo, la SAM, la colestiramina o la dexametasona. Además, el AUDC disminuyó las concentraciones de ácidos biliares en el suero materno, en el líquido amniótico y en el cordón umbilical.

Con respecto al desenlace perinatal, los efectos del AUDC son menos claros, con algunos estudios que no encontraron diferencias en la edad gestacional al momento del parto o en las tasas de parto prematuro; aunque otros estudios sí hallaron diferencias. Todavía menos claros son los efectos del AUDC sobre la asfixia fetal o el líquido amniótico meconial. La tolerabilidad del AUDC es buena, sin documentación de efectos adversos en las madres o sus hijos. El AUDC se considera la terapia de elección para el tratamiento de la CIE. La dosis recomendada para el tratamiento del prurito materno y la disminución de los ABT es de 10 a 15 mg/kg/día.

Los antihistamínicos se utilizan para el alivio del prurito, pero no hay datos que indiquen que mejoren los desenlaces perinatales. Su uso se basa en el efecto sedante que permite a las pacientes conciliar el sueño.

 

Estrategia terapéutica de los autores

Los autores recomiendan el uso de AUDC para el alivio del prurito, aunque su efecto demora de una a dos semanas, y la mejoría en las pruebas de función hepática.

Recomiendan comenzar el monitoreo fetal dos veces por semana desde el momento del diagnóstico de CIE, con el objeto de evitar los resultados perinatales adversos. Sin embargo, no hay pruebas que avalen esta práctica. También se aconseja el parto a las 37 semanas, ya que observaron menores tasas de muertes fetales o asfixia aun en las pacientes con una concentración sérica de ABT igual o mayor de 40 µmol/l. La razón de realizar el parto a las 37 semanas se basa en que la mayoría de las muertes intraútero se producen después de las 37 semanas (media: 38 semanas). El riesgo de muerte fetal intraútero varía entre el 2% y el 11%, y su riesgo supera el asociado con un parto prematuro a las 37 semanas.

 

Recurrencia

La CIE puede recurrir en hasta el 90% de los embarazos subsecuentes. Se observa una resolución completa de la disfunción hepática luego del parto; aunque se informaron formas familiares de CIE graves que pueden asociarse con progresión de la enfermedad hepática luego del parto, con el riesgo de enfermedad hepática crónica.

El 20% de las mujeres con CIE puede presentar prurito cíclico al momento de la ovulación o en la fase lútea del ciclo menstrual; así como prurito asociado con el uso de anticonceptivos orales. El 13% de las personas con CIE tiene antecedentes de colelitiasis.

En conclusión, la CIE del embarazo tiene una etiología multifactorial y su prevalencia varía según la geografía y la raza. El diagnóstico se establece por la presencia de prurito y alteraciones en las pruebas de función hepática. La CIE se asocia con un riesgo aumentado de resultados adversos perinatales como parto prematuro, pasaje de meconio y muerte fetal. Debido a que las muertes fetales provocadas por la CIE se producen principalmente después de las 37 semanas, se recomienda el parto a las 37 semanas. El AUDC es la medicación más eficaz para el control del prurito materno y la mejoría en las pruebas de función hepática. Hasta el momento ninguna medicación existente fue capaz de reducir el riesgo de muerte fetal.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Ginecología