Evalúan la Utilización de Bivalirudina como Anticoagulante en la Cirugía de Revascularización Miocárdica sin Bomba

• AUTOR : Merry A, Raudkivi P, White H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bivalirudin Versus Heparin and Protamine in Off-Pump Coronary Artery Bypass Surgeryv
• CITA : Annals of Thoracic Surgery 77(3):925-931, Mar 2004
• MICRO :  Este estudio aleatorizado realizado en pacientes que requirieron una cirugía de revascularización miocárdica sin bomba demostró la factibilidad de utilizar bivalirudina, sin un aumento de las pérdidas sanguíneas perioperatorias comparada con la heparina.

Introducción

El control de la coagulación es esencial durante la cirugía cardíaca, y la heparina no fraccionada es casi siempre la droga de elección para ese fin. Sus ventajas son la reversibilidad con protamina, la facilidad para el manejo de las dosis y los bajos costos. Sin embargo, es un extracto animal con una composición y actividad variables, que se asocia con disfunción plaquetaria, respuesta inflamatoria a la cirugía y formación de anticuerpos que pueden desencadenar trombocitopenia inducida por heparina (TIH) en el 3% de los casos. Además, los anticuerpos antiheparina pueden ser un factor de riesgo independiente de infarto de miocardio (IAM). La protamina también es un extracto animal que puede generar reacciones mediadas por el sistema inmune. Los efectos adversos combinados de heparina y protamina pueden exacerbar el sangrado luego de la cirugía cardíaca en algunos pacientes.

La bivalirudina es un péptido sintético de acción corta con efecto inhibidor directo de la trombina, tanto en su fase sólida como en la líquida. A diferencia de otros anticoagulantes, tiene una menor tendencia a generar respuestas inflamatorias o del sistema inmune. Comparada con la heparina, la bivalirudina demostró una reducción de los sangrados y de las complicaciones isquémicas en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (ICP). Este perfil farmacológico puede ser apropiado para su utilización como anticoagulante en la cirugía cardíaca. Por otro lado, la posibilidad de un sangrado posoperatorio grave producido por una droga, sin un agente para revertir sus efectos, es una perspectiva mala. El grado de anticoagulación en una cirugía de revascularización miocárdica sin bomba (CRM-SB) es menor y los sangrados posoperatorios menos frecuentes. La hipótesis del estudio fue que la anticoagulación con bivalirudina para la CRM-SB podría ser efectiva, sin incremento importante de las hemorragias perioperatorias comparada con heparina y protamina. El objetivo secundario fue comparar el flujo de los puentes coronarios entre los 2 grupos de estudio con anticoagulantes mediante la realización de una angiografía 3 meses después de la cirugía.

Pacientes y métodos

Se consideraron elegibles aquellos pacientes apropiados para CRM-SB. Los criterios de exclusión fueron: accidente cerebrovascular en los 2 años previos, tumor intracraneal, malformación o aneurisma arteriovenoso, diálisis renal o depuración de creatinina menor de 30 ml/min, tratamiento anticoagulante con warfarina, tratamiento con heparina de bajo peso molecular en las 24 horas previas, abciximab en los últimos 7 días, tirofibán o eptifibatide en las últimas 48 horas o un tiempo de tromboplastina parcial activada de 50 segundos o mayor en pacientes que recibieron previamente heparina. La aspirina fue suspendida al menos 24 horas antes de la cirugía.

Los pacientes seleccionados fueron asignados, en forma aleatoria, para recibir bivalirudina (0.75 mg/kg en bolo seguido de 1.75 mg/kg/h en infusión intravenosa) o heparina (originalmente 150 U/kg, modificado a 150 hasta 300 U/kg) en bolo intravenoso. Bolos o ajustes de la infusión adicionales se utilizaron para alcanzar un tiempo de coagulación activado (TCA) de 300 a 500 segundos durante la cirugía, hasta que el cirujano anunciara el fin de la anticoagulación.

El criterio de valoración primario fue la pérdida perioperatoria de sangre en el período entre la incisión torácica y hasta 12 horas después del inicio de la administración de la droga en estudio.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron el flujo del puente coronario evaluado a los 3 meses (TIMI), el TCA, complicaciones isquémicas, eventos hemorrágicos posoperatorios y eventos adversos.

Se definieron como pérdidas sanguíneas importantes las que alcanzaron un 25% más en el grupo que recibió bivalirudina respecto del grupo tratado con heparina. Se calculó una muestra de 50 pacientes por grupo, con una potencia del 80% para detectar un 25% de exceso de sangrados en el grupo de bivalirudina.

Se definió además un criterio combinado de valoración de muerte, IAM, repetición de un procedimiento de revascularización o sangrado grave.

Resultados

Se incluyeron 100 pacientes de un total de 226 individuos evaluados para ingresar. Las características basales fueron similares en ambos grupos de estudio, excepto que en la rama de bivalirudina fue mayor el número de fumadores, los pacientes diabéticos y los que habían tenido IAM previo. La mediana del número de puentes coronarios fue 3 (rango 1 a 5). El tiempo entre la indicación de iniciar la anticoagulación y de terminarla (establecido por el cirujano, sin conocimiento de la droga en estudio) fue 103 minutos para la bivalirudina y 101 minutos para la heparina. La dosis promedio de bivalirudina fue 0.77 mg/kg en bolo y 1.57 mg/kg/h en infusión, mientras que la dosis promedio de heparina fue 285 U/kg. El TCA fue más prolongado en los pacientes que recibieron bivalirudina. La administración de aspirina se inició en el posoperatorio en todos los pacientes (en el día 4 la iniciaron el 90% de los individuos del grupo de heparina y el 72% de los del grupo de bivalirudina).

Las pérdidas perioperatorias de sangre no fueron significativamente mayores con bivalirudina (mediana de 793 ml, rango intercuartil de 532 a 1 214 ml) que con heparina (mediana de 805 ml, rango intercuartil de 517 a 1 117 ml; prueba de Mann-Whitney, p = 0.165). Los sangrados graves ocurrieron en 2 pacientes del grupo de bivalirudina y requirieron una reoperación dentro de las 12 horas de la cirugía inicial (uno de ellos falleció 9 días después por falla multiorgánica, y la junta de monitoreo y seguridad del estudio concluyó que era improbable atribuir la muerte a la bivalirudina o la heparina directamente). Un paciente por grupo presentó sangrado grave y 10 enfermos en cada grupo tuvieron un evento hemorrágico clasificado como leve o moderado. Recibieron algún hemoderivado como tratamiento 12 pacientes de la rama de bivalirudina y 9 de la rama de heparina (prueba de chi cuadrado, p = 0.46).

Se realizó la angiografía a los 3 meses en 79 pacientes y el flujo coronario pudo evaluarse en 246 de 248 puentes coronarios. La bivalirudina se asoció con una mejoría del flujo coronario respecto de la heparina (mediana de flujo 3.0 con bivalirudina y 2.67 con heparina; p = 0.047). Un flujo completo (TIMI 3) en todos los puentes se observó en 24/40 (60%) pacientes con bivalirudina y en 15/39 (38%) sujetos con heparina (p = 0.06), con flujo completo en 1 o más puentes en 40/40 (100%) y 35/39 (90%) de los grupos de bivalirudina y heparina, respectivamente (p = 0.04). El flujo completo se obtuvo en 101/123 (82%) puentes del grupo de bivalirudina y en 83/123 (67%) de los del grupo de heparina (p = 0.03).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los eventos clínicos, considerados de forma individual o combinados.

Discusión

El presente es el primer estudio aleatorizado que comparó un nuevo anticoagulante con heparina durante la cirugía cardíaca. Los resultados demuestran que es factible la anticoagulación con bivalirudina en la CRM-SB, sin un incremento sustancial de las pérdidas perioperatorias de sangre.

Adicionalmente, los pacientes que recibieron bivalirudina presentaron un mejor flujo promedio en los puentes coronarios comparados con los que recibieron heparina. Esto sugiere que la bivalirudina puede tener el potencial para mejorar la evolución luego de la cirugía coronaria como lo ha hecho en el síndrome coronario agudo, ICP e IAM.

La magnitud de las pérdidas sanguíneas perioperatorias y la necesidad de transfusiones fueron comparables a las informadas previamente en la CRM-SB.

En el presente estudio, los autores evaluaron el flujo del puente dentro de la coronaria nativa a diferencia de investigaciones previas que analizaron el grado de estenosis del puente o de la arteria nativa. Numerosos factores pueden afectar este flujo, como la estenosis debido a hiperplasia miointimal, formación de trombos, factores de la técnica quirúrgica, espasmo, flujo sanguíneo competitivo, calibre pequeño de las arterias nativas o irrigación de un área con fibrosis miocárdica. La bivalirudina podría afectar la formación de trombos o la hiperplasia miointimal, aunque no se observaron diferencias en la presencia de trombos entre los grupos (teniendo en cuenta que la angiografía es menos confiable para este fin). El TCA más prolongado en el grupo de bivalirudina podría explicar el mejor flujo observado en las arterias con puentes de estos pacientes.

En conclusión, el estudio demuestra la factibilidad de utilizar bivalirudina en la CRM-SB, con pérdidas sanguíneas comparables a las provocadas con el uso de heparina. Esta información tiene valor particular en pacientes con contraindicaciones para recibir heparina o protamina y que requieren una CRM-SB. Una ventaja adicional de la bivalirudina fue el flujo de las coronarias con puente, aunque el verdadero impacto clínico de este hallazgo requerirá de estudios adicionales.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Cirugía - Hematología