Farmacocinética de los Inhibidores de la Tirosina Quinasa

• AUTOR : Di Gion P, Fuhr U, Jaehde U y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacokinetics of Tyrosine Kinase Inhibitors: Focus on Pyrimidines, Pyridines and Pyrroles
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(9):561-603, 2011
• MICRO : Los inhibidores de la tirosina quinasa se caracterizan por su acentuada actividad sobre las enzimas involucradas en la angiogénesis y el crecimiento y progresión tumoral. Se requieren más estudios para explicar la variabilidad interpersonal en la farmacocinética de estos productos y la relevancia clínica de sus interacciones medicamentosas.

Introducción y métodos

Las tirosina quinasas (TQ) son enzimas que participan en la transducción de señales relacionadas con distintos procesos celulares (crecimiento, metabolismo, diferenciación, apoptosis, entre otros). Se reconocen TQ que traducen señales extracelulares en procesos intracelulares (TQ de tipo receptor) o bien aquellas sin actividad de receptor. Se dispone en la actualidad de diferentes inhibidores de la TQ (ITQ), que se indican para el tratamiento del cáncer; entre estos productos se destacan las moléculas de estructura pirimidínica (imatinib, dasatinib, nilotinib y pazopanib), piridínica (sorafenib) y pirrólica (sunitinib). Los ITQ se caracterizan por su acentuada actividad sobre estas enzimas involucradas en la angiogénesis, el crecimiento tumoral y la progresión de las neoplasias. Los ITQ actúan por inhibición competitiva del sitio de unión de las TQ con el adenosín trifosfato, con lo cual se impide la autofosforilación de la enzima y los subsecuentes efectos proliferativos y estimulantes de la angiogénesis.
Los principales factores que se consideran para la elección de un ITQ son su toxicidad y la posible aparición de resistencia primaria o adquirida por parte de las células neoplásicas. En este ensayo se describe una revisión de las propiedades farmacocinéticas de los ITQ, sobre la base de los resultados de una búsqueda bibliográfica de las publicaciones relevantes en la base de datos Medline.

Biodisponibilidad y absorción

El imatinib se absorbe en forma rápida y casi completa después de la administración oral. El segmento del tubo digestivo en el cual se absorbe este fármaco no se conoce con certeza; por otra parte, la biodisponibilidad puede variar en función de cambios locales del pH, la motilidad gastrointestinal y la actividad de enzimas y transportadores, como la glucoproteína P. La ingesta de alimentos sólo modifica en forma leve la concentración máxima y el área bajo la curva para el imatinib.
En relación con el nilotinib, se advierte que, pese a su rápida absorción, la biodisponibilidad se reduce en forma acentuada ante el uso conjunto de alimentos. Se postula que la disponibilidad sistémica absoluta para este ITQ es del 31%. Del mismo modo, en estudios con voluntarios sanos se ha informado que la biodisponibilidad absoluta del pazopanib es reducida, con índices del 14% al 39%, como consecuencia de su baja solubilidad y su absorción incompleta.
En otro orden, el sorafenib se absorbe en forma inicial de modo rápido y precoz, con una fase de absorción lenta posterior. En este contexto, se observa una gran variabilidad del tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima. La biodisponibilidad absoluta en ayunas parece menor del 50%. La variación interpersonal acentuada en la exposición al sorafenib se atribuye, en parte, a las diferencias en la absorción, motivadas por la reducida disolución en el tubo digestivo y la existencia de un circuito enterohepático. Por otra parte, se desconoce la biodisponibilidad absoluta del dasatinib en los seres humanos, aunque en modelos de medicina nuclear se ha informado una adecuada absorción cuando se lo administra por vía oral. Asimismo, se admite la falta de datos acerca de la disponibilidad del sunitinib en seres humanos, aunque en modelos con animales, la proporción se ha calculado en 50%.
Por consiguiente, se reconocen diferencias importantes en las tasas de absorción de los distintos ITQ. Tanto el imatinib como el dasatinib y el sunitinib se caracterizan por un incremento del área bajo la curva que es proporcional a la dosis administrada. Además, los ITQ pueden administrarse con alimentos o sin ellos, con la excepción de la preferencia de indicación del imatinib con las comidas para mejorar la tolerabilidad. La biodisponibilidad del nilotinib y el pazopanib se incrementa en forma acentuada cuando se indican en conjunto con alimentos de alto contenido graso.
Además, con la excepción del pazopanib, los ITQ presentan un volumen de distribución elevado que incluye a los tejidos neoplásicos. Asimismo, los metabolitos del imatinib y el sunitinib se caracterizan por un volumen de distribución aún superior al de los compuestos originales. Mientras que la penetración en el sistema nervioso central es muy reducida para el imatinib y el dasatinib, no se dispone de datos para los restantes ITQ en los seres humanos. Se destaca que tanto los ITQ como sus metabolitos se caracterizan por su elevada unión con proteínas plasmáticas, con predominio de la albúmina y la alfa-1-glucoproteína ácida (A1GA). Se advierte que, dado que la concentración de A1GA puede modificarse en forma acentuada en sujetos con neoplasias o disfunción renal o hepática, no pueden excluirse variaciones en la biodisponibilidad de los ITQ en estos pacientes. Del mismo modo, en virtud de la alta afinidad y la baja capacidad de transporte de la A1GA, se admite la posibilidad de interacciones farmacológicas competitivas en este mecanismo de unión a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Los ITQ son metabolizados por acción de la isoenzima CYP3A4, con la excepción del sorafenib, ya que, para este fármaco, la enzima UGT1A9 representa el principal mecanismo de degradación. El metabolismo del imatinib y el sunitinib se caracteriza por la formación de metabolitos activos que forman parte de la actividad antitumoral de estos fármacos. La indicación simultánea de inductores de la isoenzima CYP3A4 podría relacionarse con una reducción de la exposición sistémica a la mayor parte de los ITQ, con la excepción del sorafenib. Como contrapartida, se hace especial énfasis en la precaución necesaria en caso de terapia conjunta con inhibidores potentes de esta isoenzima, como los antifúngicos triazólicos utilizados como profilaxis. Se admite que las recomendaciones actuales de ajuste de la dosificación requieren validación mediante estudios clínicos.
En otro orden, la excreción de los ITQ y de sus metabolitos se efectúa en forma predominante por vía fecal; la proporción de eliminación urinaria se estima en 13% a 20% para el sorafenib y el sunitinib, pero es menor del 5% para las restantes moléculas. En este sentido, la edad no representa un factor asociado con variaciones en la exposición sistémica a imatinib, dasatinib y sunitinib, aunque se admite que la cardiotoxicidad de sunitinib parece superior en la población pediátrica en comparación con los pacientes adultos. Si bien otros factores demográficos (sexo, peso corporal, grupo étnico) han sido relacionados con variabilidad interpersonal en la exposición a los ITQ, los datos disponibles no permiten establecer recomendaciones para el ajuste de dosificación en función de estos parámetros. Por el contrario, en individuos con insuficiencia hepática se propone la disminución de la dosis inicial de imatinib, pazopanib y sorafenib; de igual forma, en pacientes con disfunción renal se recomienda la reducción de la dosis de imatinib.

Dosificación

La dosis inicial de imatinib en pacientes adultos oscila entre 100 y 800 mg diarios, en función de la enfermedad en tratamiento. En niños de más de 2 años, se propone la terapia con 260 o 340 mg/m2/día. Se recomienda reducción de la dosis en un 25% en presencia de disfunción hepática o bien de limitación de la dosis máxima diaria a 100, 400 o 600 mg en individuos con insuficiencia renal grave, moderada o leve, en ese orden.
Por otra parte, la dosis recomendada de dasatinib se ha establecido en 100 mg diarios en sujetos con leucemia mieloide crónica en fase crónica y en 140 mg/día para la fase acelerada o blástica de la enfermedad. En relación con el nilotinib, se propone la terapia con 800 mg diarios en sujetos adultos, sin recomendaciones vigentes en individuos menores de 18 años. De igual forma, la dosis diaria aprobada de pazopanib y sorafenib es de 800 mg diarios en una toma diaria. En cambio, el tratamiento con sunitinib se realiza en un principio con 50 mg/día, con posterior regulación de la posología para un posible intervalo de 25 a 75 mg diarios.

Conclusión

Los ITQ disponibles se caracterizan por su elevada actividad contra las distintas TQ involucradas en la angiogénesis, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer. Se admite la necesidad de mayor cantidad de estudios para explicar la variabilidad interpersonal en la farmacocinética de estos productos y para definir la potencial relevancia clínica de las interacciones con otros fármacos.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología