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Introducción

La hipertensión esencial es una enfermedad compleja en la cual interactúan múltiples factores genéticos, ambientales y conductuales para producir el fenotipo. La contribución genética a las variaciones de la presión arterial se estimó en 30% a 50%. En esta reseña se describen algunos de los genes y polimorfismos genéticos que fueron relacionados con la hipertensión arterial tales como aquellos que codifican para diferentes componentes del sistema renina-angiotensina, los receptores betaadrenérgicos y alfa-aducina. Además, se analiza la importancia de la farmacogenética que permitiría determinar la droga antihipertensiva más eficaz de acuerdo con el perfil genético de cada paciente.

Sistema renina-angiotensina

Algunos autores encontraron una asociación significativa entre el alelo T del polimorfismo M235T (o C/T 704) del gen del angiotensinógeno y la susceptibilidad a la hipertensión en europeos o americanos de raza blanca, en japoneses y en afrocaribeños; mientras que otros investigadores no hallaron una relación en los ensayos realizados con japoneses, afroamericanos y blancos australianos, americanos y europeos. Sin embargo, un metaanálisis reciente de 69 estudios con 27 906 personas sugiere que el alelo T es un marcador de hipertensión en blancos pero no en negros o asiáticos, con un riesgo incrementado de hipertensión del 31% y 11% para los genotipos TT y TM, respectivamente, en comparación con el genotipo MM. Con respecto al polimorfismo de inserción/deleción (I/D) del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), algunos ensayos sugirieron una frecuencia mayor del genotipo DD en poblaciones de origen africano con hipertensión esencial. En cambio, dos grandes estudios basados en poblaciones de americanos blancos y japoneses sólo encontraron una asociación débil entre el alelo D e hipertensión en los hombres, y en otro ensayo sólo se halló tal asociación en mujeres africanas. No obstante, no pudo establecerse una relación entre este polimorfismo e hipertensión en otros estudios realizados con personas de raza blanca, africanos, afroamericanos y asiáticos. En un ensayo reciente se demostró una posible interacción entre los haplotipos del gen del angiotensinógeno y el alelo I del gen de la ECA. Otros estudios realizados en poblaciones de raza blanca y de origen chino encontraron una probable interacción entre el genotipo DD y los polimorfismos Gly 460 Trp del gen de alfa-aducina (genotipo Trp/Trp) y -344C/T del gen de la sintetasa de aldosterona (genotipo CC) lo cual aumentó considerablemente el riesgo de hipertensión provocado por el primero. También hay resultados controvertidos sobre las posibles asociaciones entre ciertos polimorfismos del gen que codifica para el receptor AT1 de la angiotensina II y la hipertensión esencial. Al respecto, uno de los polimorfismos más ampliamente estudiados fue el A1166C, encontrándose asociaciones con el alelo C o el alelo A, según diferentes investigaciones. Recientemente, se observó una relación entre el alelo G del polimorfismo A44221G y el riesgo de hipertensión en los afroamericanos.

Receptor adrenérgico beta-2

Con relación a los polimorfismos del receptor beta-2 adrenérgico, algunos autores encontraron una relación entre el riesgo de hipertensión y el alelo Gly 16 del polimorfismo Arg/Gly 16 en poblaciones afrocaribeñas; mientras que otros no hallaron tal asociación en sudafricanos de raza negra. Estudios recientes en poblaciones de origen europeo no observaron una relación entre otros polimorfismos del gen del receptor adrenérgico beta-2 y el riesgo de hipertensión o infarto de miocardio. En cambio, en poblaciones norteamericanas de blancos no hispanos, se informó que dos polimorfismos del gen de este receptor (Arg/Gly 16 y Gln/Glu 27) influyeron sobre los niveles de presión arterial.

Alfa-aducina

La alfa-aducina, es una proteína del citoesqueleto que está involucrada en la transducción de señales y que influye sobre la reabsorción de sodio por los túbulos renales. Diversos investigadores encontraron una asociación entre el alelo Trp (o W) del polimorfismo Gly 460 Trp (o G 460 W) e hipertensión esencial, especialmente en las formas de hipertensión sensibles a la sal o hiporreninémicas.

Estudios farmacogenéticos

Algunos estudios farmacogenéticos también intentaron relacionar los polimorfismos de varios genes que codifican proteínas del sistema renina-angiotensina-aldosterona con las respuestas terapéuticas, con resultados controvertidos. En un ensayo se encontró que la magnitud y duración de la respuesta al tratamiento con inhibidores de la ECA fue mayor en individuos con el genotipo II del polimorfismo I/D del gen de la ECA en comparación con aquellos con el genotipo DD. En concordancia con este estudio, en otra investigación se demostró que los hipertensos con el genotipo II del polimorfismo I/D del gen ECA tuvieron mayores descensos de la presión arterial con respecto a aquellos con genotipos DD o ID cuando recibieron terapia con un antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II. La respuesta terapéutica al betabloqueante atenolol no fue afectada por este polimorfismo. Según estos autores, la mayor resistencia al tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II en las personas hipertensas con el alelo D se relaciona con sus mayores niveles plasmáticos y tisulares de ECA y, por ende, de angiotensina II, lo cual reduce el efecto antihipertensivo. Sin embargo, otros investigadores observaron grandes descensos en los valores de presión arterial con la terapia con inhibidores de la ECA en individuos hipertensos con el genotipo DD, lo cual sugiere que los niveles más altos de ECA producen una mayor sensibilidad a estas drogas. El polimorfismo A11660C del gen del receptor AT1 de la angiotensina II se relacionó con la respuesta a la terapia antihipertensiva. Se encontró que la caída en los niveles de presión arterial y el incremento en la filtración glomerular en respuesta al tratamiento con losartán (un antagonista de los receptores AT1) fueron mayores en las personas hipertensas con el alelo C (genotipos AC y CC) en comparación con aquellos con el genotipo AA. También se informó una mayor sensibilidad a la terapia diurética en individuos hipertensos con el alelo T del polimorfismo C 825 T del gen que codifica la subunidad beta-3 de la proteína G, especialmente en homocigotas. Este alelo se asoció con riesgo de hipertensión (principalmente en poblaciones de raza blanca), obesidad, resistencia a la insulina e hiporreninemia. También se describió una relación entre el polimorfismo silente del exón 5 del gen de la subunidad alfa de la proteína Gs (involucrado en la transducción de señales luego de la estimulación de los receptores betaadrenérgicos) (FokI±) y la mayor o menor sensibilidad a los agentes betabloqueantes. De este modo, la mayor respuesta terapéutica a los betabloqueantes se asoció significativamente con un mayor porcentaje del alelo FokI+, mientras que la menor respuesta se relacionó con un mayor porcentaje del alelo FokI-. El polimorfismo G 460 W o Gly 460 Trp del gen de alfa-aducina se vinculó tanto con la sensibilidad a la sal y la actividad de renina plasmática como con la respuesta a la terapia antihipertensiva con diuréticos. Se observó que las personas hipertensas con el genotipo Gly/Trp presentaron mayores descensos en los niveles de presión arterial, luego de la restricción en el consumo de sal o la terapia diurética con tiazidas o furosemida, en comparación con aquellas con el genotipo Gly/Gly. Además, en un estudio reciente se demostró que el tratamiento diurético en los pacientes con el alelo Trp se acompañó de un menor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, independientemente del efecto de la presión arterial u otros factores de riesgo. En un ensayo realizado con ratas se encontró que el gen que codifica a la proteína quinasa delta II dependiente de calmodulina (proteína importante en el metabolismo del calcio, relacionada con la contracción de las células del músculo liso) en el cromosoma 2 estaría involucrado en la regulación de la presión arterial y la respuesta al antagonista cálcico, dihidropiridina. Recientemente, diversos autores elaboraron un sistema de genotipificación para el análisis de polimorfismos genéticos múltiples (74 SNPs en 25 genes) a fin de identificar los perfiles farmacogenéticos de la respuesta a la medicación antihipertensiva. Con este sistema lograron identificar combinaciones de 4 y 5 SNPs que predijeron aproximadamente el 50% de la variación en la respuesta a los agentes betabloqueantes y a los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina. El programa sobre presión arterial familiar (Family Blood Pressure Program, FBPP) del National Heart, Lung and Blood Institute comprende cuatro centros de investigación y sus objetivos son localizar e identificar a los genes que influyen sobre las variaciones interindividuales de la presión arterial y el riesgo de hipertensión arterial en la población general, así como elaborar tratamientos más específicos de acuerdo con las características moleculares de cada hipertenso, a fin de contribuir a la mayor eficacia y menor toxicidad de la terapia antihipertensiva. No obstante, las dificultades en la identificación de genes relacionados con enfermedades comunes, como la hipertensión esencial, se pusieron de manifiesto con los resultados desalentadores de un metaanálisis reciente del FBPP. Estas dificultades pueden deberse al gran número de alelos con pequeño impacto individual y a la distribución compleja entre las diversas poblaciones estudiadas. Sin embargo, probablemente en los próximos años, la recolección y análisis de la información genética disponible podrá revolucionar el modo de elaboración de los medicamentos y los recursos disponibles para el diagnóstico, tratamiento y prevención de la hipertensión y del daño de sus órganos blanco.