Inhibidores Directos de Trombina Bivalentes: Hirudina y Bivalirudina

• AUTOR : Warkentin TE 
• TITULO ORIGINAL : Bivalent Direct Thrombin Inhibitors: Hirudin and Bivalirudin
• CITA : Best Practice & Research Clinical Haematology 17(1): 105-125, 2004
• MICRO : Los derivados y los análogos de hirudina son inhibidores directos de trombina bivalentes que actualmente están aprobados para ciertas indicaciones de tratamiento antitrombótico.

La trombina y su inhibición

La trombina cumple una función hemostática y también interviene en procesos patológicos como la trombosis. La cascada de la coagulación culmina con la conversión de fibrinógeno en fibrina mediante la acción de la trombina, una serina proteasa que además ayuda a estabilizar el coágulo por la activación del factor XIIIa (que une en forma covalente los polímeros de fibrina). La trombina también activa las plaquetas y los factores V, VIII y XI.

La heparina y la warfarina han sido los anticoagulantes utilizados por décadas para la prevención y el tratamiento del tromboembolismo arterial y venoso.

La heparina, un inhibidor indirecto de trombina, cataliza la inhibición de la trombina y del factor Xa por antitrombina. Puede causar trombocitopenia inmunomediada que se asocia, paradójicamente, con trombosis.

La warfarina ejerce sus efectos anticoagulantes por la reducción de los niveles de protrombina y factor X. La warfarina puede producir trombosis microvascular, con necrosis cutánea y gangrena. Además, debido a que no inhibe la hemostasia (a diferencia de la heparina) puede ser inclusive deletérea en caso de hipercoagubilidad -trombocitopenia inducida por heparina (TIH) o coagulación intravascular diseminada por cáncer.

Por estas razones se han buscado otros anticoagulantes. Entre ellos, los inhibidores directos de trombina (IDT) que se clasifican según sea la unión al sitio activo o catalítico de la trombina (IDT univalentes: argatroban malagatran) o al sitio de unión del fibrinógeno o exosite 1 (IDT bivalentes).

Los IDT bivalentes, particularmente la hirudina y sus derivados (lepirudina, desirudina), tienen gran afinidad y especificidad por la trombina. Se unen a la trombina por 2 sitios: el exosite 1 y el sitio de unión no polar cercano al sitio catalítico.

Los IDT univalentes presentan una relativa selectividad por la trombina, y los derivados de la hirudina, alta especificidad.

La mayor prolongación del tiempo de protrombina (TP) con bivalirudina y argatroban implica que sus efectos pueden extenderse más allá de la trombina. El argatroban podría también inhibir el factor VIIa y Xa.

Los IDT son superiores a la heparina para inhibir la trombina unida a la fibrina; los univalentes son más efectivos que los derivados de hirudina, posiblemente porque los IDT bivalentes deben competir con la fibrina para unirse al exosite 1.

Las hirudinas recombinantes (r-hirudinas) existentes en el mercado incluyen la lepirudina y desirudina. Esta última está aprobada en Europa sólo para la profilaxis luego de la cirugía ortopédica. La bivalirudina es el único análogo de la hirudina o hirulog comercializado.

Las r-hirudinas se unen en forma no covalente a la trombina, pero dicha unión es irreversible debido a su alta afinidad. La bivalirudina presenta una unión irreversible inicial a la trombina que se transforma en reversible luego de la proteólisis de la bivalirudina, y el fibrinógeno compite con esta última por la trombina remanente.

La mayor parte de la lepirudina se distribuye en el espacio extravascular. Durante la cirugía cardíaca, con dosis elevadas, la droga se acumula en dicho espacio y, una vez finalizada la intervención, continúa redistribuyéndose hacia el espacio intravascular por algún tiempo.

Como la depuración de lepirudina depende del funcionamiento de los riñones, su vida media aumenta en caso de insuficiencia renal. La vida media de eliminación es menor para bivalirudina que lepirudina. Los mecanismos no renales como el metabolismo enzimático desempeñan un papel más importante en la depuración de la bivalirudina, por lo que en pacientes con insuficiencia renal la reducción de la dosis es menor que la indicada para lepirudina. Para ambas drogas, la reducción de la dosis es de alrededor del 90% en pacientes dializados.

Las hirudinas en la práctica clínica

La lepirudina está aprobada en EE.UU., Canadá y la Unión Europea para el tratamiento de la TIH complicada con trombosis. En la TIH, la heparina conduce a la formación de inmunoglobulina G contra el factor plaquetario (FP) 4 unido a heparina. Estos anticuerpos activan las plaquetas, con hipercoagulabilidad, aumento de la generación de trombina y trombosis. Se observa plaquetopenia, anticuerpos TIH activadores de plaquetas o dependientes de FP4. El tratamiento comprende la interrupción de la heparina y su sustitución por un anticoagulante de acción rápida como un IDT.

La bivalirudina está aprobada para pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).

La lepirudina fue evaluada en 3 estudios prospectivos para el tratamiento de la TIH, en forma de bolo intravenoso (IV) inicial seguido por infusión IV, con ajustes respecto del KPTT. La lepirudina se asoció con menor frecuencia del criterio de valoración compuesto (mortalidad, nueva trombosis, amputación de miembro). La lepirudina también se usa para la anticoagulación durante la cirugía cardíaca y para el tratamiento de la TIH aislada.

La desirudina está aprobada en Europa para la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) luego de la cirugía ortopédica. Eriksson y col. mostraron mayor eficacia de la desirudina (2 veces por día, subcutánea) que la enoxaparina en un estudio de gran envergadura de profilaxis antitrombótica luego de la cirugía de reemplazo total de cadera. Esto confiere una base para el uso subcutáneo de desirudina o lepirudina para la profilaxis cuando debe evitarse el uso de heparina (paciente con TIH reciente).

Los efectos adversos de importancia de la hirudina son la hemorragia y la anafilaxia. Respecto de la anafilaxia, los casos fatales se observaron luego del bolo IV, por lo que el autor recomienda comenzar con infusión IV con excepción de aquellos casos que requieran una rápida anticoagulación.

Hirulogs

La bivalirudina está aprobada en los EE.UU. como anticoagulante en pacientes con angina inestable que son sometidos a angioplastia. Además, fue evaluada para ICP en pacientes con TIH aguda o previa y en un estudio comparativo con heparina en pacientes sin TIH que requerían cirugía de puente coronario.

Inhibidores directos de trombina univalentes

Sólo el argatroban se halla en el mercado en los EE.UU. y Canadá. La prodroga, el ximelagatrán se encuentra en evaluación de fase III.

El argatroban inhibe a la trombina de forma reversible, tiene vida media corta, metabolismo hepatobiliar, no es inmunogénico y prolonga el tiempo de protrombina. Ha sido aprobado para el tratamiento y profilaxis de la trombosis en pacientes con TIH. En EE.UU. ha sido aprobado para la ICP en pacientes con contraindicación de heparina por TIH.

La prodroga ximelagatrán es metabolizada a megalatrán. El metabolito activo es un IDT univalente. Se administra por vía oral, dos veces por día, sin monitoreo de la anticoagulación. Las indicaciones que están siendo evaluadas incluyen la prevención secundaria del tromboembolismo venoso y la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Inhibidores de trombina directos univalentes y bivalentes

Varios estudios sugieren que los IDT bivalentes podrían tener mayor eficacia para el tratamiento del síndrome coronario agudo (SCA), la anticoagulación durante la ICP o el tratamiento del TIH.

En un metaanálisis reciente que incluyó 11 estudios sobre tratamiento con IDT en comparación con heparina no fraccionada en el SCA, los IDT se asociaron con menor incidencia de infarto de miocardio al final del tratamiento y a los 30 días.

En estudios donde se evaluó la eficacia de lepirudina y argatroban para el tratamiento de TIH con trombosis, se observaron mejores resultados con ambos en comparación con los grupos controles.

Informes recientes sugieren que el período de transición entre IDT y la coagulación a largo plazo con warfarina es un período de riesgo para la gangrena venosa de los miembros. En caso de que el IDT se interrumpa antes de la resolución de la TIH, la generación de trombina y la depleción de proteína C inducida por warfarina puede conducir al progreso de una TVP típica a una gangrena. Para reducir el riesgo de complicaciones (gangrena) con relación a warfarina en pacientes con TIH, la iniciación de la warfarina debe retrasarse hasta la resolución de la trombocitopenia que complica a la TIH. En ese punto debe instituirse en forma prudente la superposición con warfarina y el IDT debe discontinuarse luego de al menos 5 días de superposición, de que el paciente se encuentre en rango terapéutico por al menos 2 días y de que las plaquetas hayan aumentado.

Conclusión

Los IDT bivalentes, en particular los derivados de la hirudina, son muy específicos para la trombina. Dichos derivados de hirudina -lepirudina y desirudina- y un hirulog -bivalirudina- se encuentran aprobados para aplicaciones antitrombóticas como el tratamiento de la trombosis que complica la TIH (lepirudina), la prevención de la trombosis luego de la cirugía ortopédica (desirudina) y la anticoagulación durante la angioplastia (bivalirudina).

Entre las limitaciones de las hirudinas se pueden citar la depuración predominantemente renal (riesgo de acumulación de la droga y hemorragia en la insuficiencia renal) y la inmunogenicidad (riesgo de anafilaxia luego del bolo IV), junto con una vida media de la r-hirudina superior a otros IDT parenterales. La bivalirudina supera algunas de las limitaciones de la r-hirudina. Es un polipéptido menor (menos inmunogénico), y tiene un metabolismo enzimático (en la insuficiencia renal se acumula menos y la inhibición de la trombina es reversible) y corta vida media.

Para todos los IDT, el KPTT es la prueba para monitoreo más utilizada, aunque no siempre se correlaciona con los niveles de las drogas.

 

Especialidad: Bibliografía