La Circulación de los Receptores NMDA a través de la Sinapsis Estaría Vinculada con la Eficacia Sináptica y la Aparición de Trastornos Neuropsiquiátricos

• AUTOR : Lau CG y Zukin RS
• TITULO ORIGINAL : NMDA Receptor Trafficking in Synaptic Plasticity and Neuropsychiatric Disorders
• CITA : Nature Reviews Neuroscience 8(6):413-426, Jun 2007
• MICRO : Durante el desarrollo, la cantidad de receptores sinápticos NMDA y su composición son moduladas dinámicamente según la célula y la sinapsis en cuestión en respuesta a la actividad neuronal y la experiencia sensorial.

Introducción y Objetivos

Los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) son heterómeros cuyas subunidades se ensamblan de diferentes maneras y conforman canales iónicos fundamentales para la regulación de la función sináptica. Tienen una permeabilidad elevada al calcio; este ión desempeña un papel esencial en la sinaptogénesis, el modelado sináptico dependiente de la experiencia y los cambios duraderos de la eficacia sináptica, es decir, la potenciación de largo plazo (LTP [long-term potentiation]) y la depresión de largo plazo (LTD [long-term depression]). La subunidad NR2 determina muchas de las propiedades farmacológicas y puede influir sobre el ensamblado, la circulación del receptor y su ubicación sináptica. La presencia de la subunidad NR3 disminuye la permeabilidad al calcio y la expresión del receptor. La mayoría de los receptores NMDA del sistema nervioso central están formados por subunidades NR2 y NR3.

Los receptores NMDA se ubican en las densidades postsinápticas (PSD [postsynaptic densities]), donde conforman un complejo de señalización macromolecular asociado con quinasas, fosfatasas, otras proteínas de señalización y receptores glutamatérgicos metabotrópicos tipo I (mGluR-I [metabotropic glutamate receptors]). Los mGluR están acoplados a la proteína G e intervienen en procesos de plasticidad sináptica, excitabilidad y conectividad neuronal. Las proteínas PSD-95 participan en el anclaje del receptor NMDA a la PSD, en el tráfico y en la llegada del receptor a la sinapsis. La cantidad y la composición de los receptores NMDA cambian de un modo específico según la célula y la sinapsis en cuestión durante el desarrollo y en respuesta a la actividad neuronal o las experiencias sensoriales. El bloqueo de la actividad neuronal acelera el tráfico del receptor hacia la sinapsis y la actividad crónica provoca su internalización y degradación por el sistema ubiquitina-proteasoma. En el presente artículo se evaluaron los datos publicados sobre la circulación a través de los distintos sectores celulares y sinápticos y su relación con la plasticidad sináptica y los trastornos neuropsiquiátricos.

Ubicación del receptor NMDA en la sinapsis

La actividad del receptor NMDA requiere de una llegada exacta en el lugar adecuado de la sinapsis. En las sinapsis glutamatérgicas nacientes, los receptores ensamblados son ubicados selectivamente en la postsinapsis y aparecen luego de 1 o 2 horas del contacto axodendrítico inicial. Durante la sinaptogénesis, el transporte a través de los microtúbulos de los receptores NMDA es más rápido que el de los receptores AMPA. Los receptores NMDA son transportados en vesículas asociadas con la proteína SAP-102 y el antígeno endosómico temprano tipo 1 (EAA1). En ese transporte interviene la quinesina KIF17 y la proteína adaptadora LIN10 que se une a la subunidad NR2. El transporte dependiente de KIF17 intervendría en la plasticidad sináptica. De acuerdo con estudios in vitro, el transporte y el reclutamiento sináptico de los receptores NMDA sucederían de diferentes modos según la edad del sujeto.

La ubicación de los receptores NMDA en las sinapsis inmaduras se encuentra estrictamente regulada. Al principio, los receptores son heterodímeros formados por las subunidades NR1 y NR2B. Durante el desarrollo se observa un aumento de la expresión de las subunidades NR2A y, de este modo, la conformación de los receptores cambia. Así, se observan heterodímeros NR1-NR2A y heterotrímeros NR1-NR2A-NR2B. La modificación de la composición de los receptores afecta profundamente la plasticidad sináptica. Las proteínas del andamiaje sináptico, como la PSD-95 y la SAP-102, son importantes para asegurar la ubicación correcta de los receptores NMDA.

La cantidad y la composición de los receptores NMDA se encuentran reguladas por la expresión genética y la síntesis proteica y por la degradación proteica efectuada por el sistema ubiquitina-proteasoma. Esta regulación por degradación es fundamental para el crecimiento sináptico, la neurotransmisión y la plasticidad, y puede mediar la reforma en la composición proteica de las estructuras sinápticas. La actividad sináptica acelera el índice de recambio de algunas proteínas PSD, en tanto que el índice de recambio de otras proteínas no se modifica. La subunidad NR2A y la proteína PSD-95 aumentan en las sinapsis activas y disminuye en las inactivas, donde aumentan NR2B y SAP-102. En consecuencia, la degradación proteica es fundamental para el control homeostático de los receptores NMDA y provee una relación entre la actividad sináptica, el recambio proteico y la reorganización de las PSD.

Ciclo de los receptores NMDA

Los receptores NMDA recién sintetizados son enviados a la sinapsis. Aquí intervienen señales de localización ubicadas en las subunidades NR1. Las subunidades más largas son retenidas en el retículo endoplásmico debido a la presencia de una señal de retención. Esto constituye un mecanismo de control de calidad. Durante el ensamblado, la unión de la subunidad NR2 cubre la señal de retención y promueve el traslado hacia la superficie celular. La asociación con proteínas sinápticas también estimula el tráfico del receptor desde el retículo endoplásmico hacia la membrana plasmática. Por ejemplo, la SAP-102 se une a la proteína SEC8, miembro de un complejo multiproteico involucrado en la señalización y el transporte del receptor a la membrana. La asociación entre la SAP-102 y la subunidad NR2B permite que este complejo reconozca a los receptores NMDA recién sintetizados y los transporte hacia la membrana.

La inserción de los receptores NMDA a la membrana durante el desarrollo está regulada estrechamente y responde a la actividad sináptica y a la experiencia sensorial. En esa regulación participan las proteínas quinasas A (PKA) y C (PKC). Ambas fosforilan la subunidad NR1, lo cual promueve el transporte del receptor y su expresión luego de varias horas. La activación de los PKC estimula la apertura de los receptores NMDA y el envío de receptores a la superficie de las neuronas hipocámpicas en minutos. Este mecanismo no conlleva la fosforilación directa de las subunidades del receptor. La unión de los receptores NMDA a la proteína PSD-95 también favorece su expresión, pero disminuye la potenciación de la actividad del canal provocada por la PKC. Además, la activación de diferentes receptores mGluR-I promueve la inserción de receptores NMDA en células heterólogas.

La endocitosis de los receptores NMDA también está estrictamente regulada. La endocitosis es un mecanismo fundamental por el cual las neuronas regulan los procesos de señales intercelulares, la maduración y consolidación de la sinapsis. En condiciones basales, la internalización involucra la formación de una cubierta de clatrina y la formación de vesículas que contienen al receptor. Las subunidades NR2A y NR2B contienen diferentes secuencias de aminoácidos que participan en la regulación de la internalización. La presencia de la subunidad NR2A provoca una internalización lenta, en tanto que la subunidad NR2B se asocia con un proceso rápido. Las subunidades contienen secuencias aminoacídicas de endocitosis necesarias y suficientes para conducir el proceso. La fosforilación de la subunidad NR2B por la quinasa Fyn suprime la endocitosis mediada por clatrina y es necesaria para la localización correcta de los receptores NMDA. Este proceso también participaría en la plasticidad sináptica. La estabilización de los receptores que contienen la subunidad NR2A en la membrana también depende de la fosforilación. La estimulación repetida de los receptores activa la defosforilación de esa subunidad e induce la internalización. Este proceso mantiene la homeostasis en condiciones de estimulación excesiva y también es desencadenado ante la activación por glicina.

Movilidad lateral de los receptores NMDA

Los receptores NMDA se mueven lateralmente en la membrana sináptica y extrasináptica de un modo dependiente de la actividad y la fosforilación. La movilidad de los receptores NMDA sería similar a la de los AMPA. Además, los receptores NMDA que contienen las subunidades NR2A se difunden más lentamente que los que tienen la subunidad NR2B. En consecuencia, la movilidad disminuye en forma paralela a la maduración neuronal y la inclusión de subunidades NR2A. Mientras que la movilidad lateral de los receptores AMPA es estimulada por la actividad neuronal, la difusión de los receptores NMDA no se modifica. Las zonas de endocitosis se ubican tangenciales a la sinapsis. En consecuencia, la difusión lateral de los receptores NMDA es un paso fundamental para la endocitosis.

Cambios en los receptores NMDA dependientes de la actividad

LTP y LTD

Las modificaciones del traslado de receptores NMDA dependientes de la actividad brindan un mecanismo de regulación de la eficacia y el modelado sináptico. Los procesos de LTP y LTD participan en el aprendizaje y la memoria. La función de los receptores NMDA desencadenaría estos procesos. Además, la expresión del mecanismo de plasticidad sináptica conlleva la modificación de la cantidad, el estado de fosforilación y la composición de los receptores AMPA.

El receptor NMDA se encuentra bloqueado por un ión magnesio (Mg) de un modo dependiente del voltaje. Funciona como un detector de coincidencias de las descargas presinápticas y postsinápticas y es el desencadenante de la LTP. Luego de la despolarización de la membrana postsináptica y de la desaparición del bloqueo por Mg, el ingreso de calcio mediante el receptor activa diferentes quinasas y fosfatasas. La CAMKII fosforila al receptor AMPA, lo cual promueve la incorporación de más receptores AMPA en la membrana celular y aumenta la conductancia de ésta. La LTD involucra defosforilación y desaparición de los receptores AMPA de su ubicación sináptica.

Las alteraciones de la cantidad o las subunidades de los receptores NMDA contribuyen al mecanismo de expresión de la LTP. En el hipocampo adulto, la entrada de calcio mediante los receptores NMDA desencadena la LTP mediante la activación de quinasas y la incorporación de receptores a la membrana que contienen la subunidad NR2A. Este mecanismo también se observa en las sinapsis de la corteza visual. La activación de los mGluR del grupo I, es decir, los receptores tipos 1 y 5, también puede desencadenar LTP. Además, la activación simultánea de los receptores mGluR-5 y NMDA potencia selectivamente las corrientes mediadas por los receptores NMDA. La plasticidad es sensible a los cambios de la concentración intracelular de calcio. El tráfico de receptores NMDA también está involucrado en la LTD. En el hipocampo, la estimulación sináptica de baja frecuencia induce LTD, la cual depende de la activación de los receptores NMDA y del aumento de la concentración postsináptica de calcio.

Las modificaciones de la eficacia sináptica dependientes de la actividad afectan profundamente la metaplasticidad, la plasticidad dependiente de la experiencia y el podado sináptico. En numerosos estudios se halló que el tráfico de los receptores AMPA está involucrado en los procesos de LTP y LTD. En cambio, de acuerdo con los estudios existentes, los cambios de los receptores NMDA son casi siempre moderados. Son necesarios más estudios al respecto.

Regulación de las subunidades de los receptores NMDA

Durante el período posnatal o ‘período crítico’, las experiencias sensoriales modifican las conexiones sinápticas. Así, existe un aumento de la sensibilidad del circuito neural de la corteza visual ante las modificaciones de los receptores NMDA dependientes de la experiencia. Además, las corrientes excitatorias postsinápticas en la corteza visual se aceleran debido a la inclusión progresiva de subunidades NR2A. El reemplazo de los receptores NMDA NR1-NR2B por los que contienen la subunidad NR2A señala el fin de este período crítico. La deprivación visual altera este proceso y en su recuperación interviene el tráfico de los receptores NMDA.

En las sinapsis de la corteza visual, los receptores NMDA también desencadenan metaplasticidad, ya que la señalización modifica el umbral de activación de los procesos de LTP y LTD. La deprivación visual disminuye el umbral de LTP debido a la presencia prolongada de receptores que contienen la subunidad NR2B. Las alteraciones de la eficacia sináptica subyacen a la metaplasticidad. En consecuencia, los cambios del fenotipo de los receptores NMDA dependientes de la experiencia afectarían cualitativamente la plasticidad sináptica y la modulación del circuito local.

Plasticidad homeostática

La actividad neuronal mantiene la eficacia sináptica en un nivel óptimo para la transferencia de información. Las alteraciones del nivel de actividad pueden acompañarse por aumentos o disminuciones de las corrientes excitatorias postsinápticas mediadas por los receptores NMDA y AMPA, lo cual mantiene la proporción NMDA:AMPA. Las alteraciones de la eficacia sináptica dependiente de actividad contribuyen con la plasticidad homeostática. El bloqueo crónico de la actividad neuronal mediante la interrupción de la corriente del receptor NMDA aumenta la expresión de las subunidades NR2A y NR2B, la cantidad de receptores NMDA y la densidad de espinas dendríticas. Además, la actividad regula la eficacia de los receptores NMDA al modificar el ensamblado del ARN que codifica la subunidad NR1. Esto, a su vez, modifica la expresión de los receptores en la membrana. El aumento de los receptores NMDA incrementa la eficacia sináptica y favorece la plasticidad. Esta forma de homeostasis produce cambios cuantitativos y cualitativos de la respuesta y la plasticidad sináptica.

Trastornos neuropsiquiátricos

En el abuso de sustancias, el tráfico de los receptores NMDA es importante respecto de la plasticidad asociada con los mecanismos de recompensa y los efectos adictivos de las drogas. La inyección aguda de cocaína estimula las corrientes excitatorias mediadas por los receptores NMDA en las neuronas glutamatérgicas del área tegmental ventral mediante la inserción de receptores NMDA que contienen la subunidad NR2A. Esto conduce a una disminución del índice NMDA:AMPA y a la generación de sinapsis silentes. En cambio, la estimulación crónica por cocaína aumenta este índice y obstruye la LTP. Las modificaciones de la eficacia sináptica son importantes para la adquisición de sensibilización a la cocaína y subyacen al deseo y la búsqueda compulsiva de la droga. El etanol también regula el tráfico de los receptores NMDA, pero los mecanismos aún no son claros.

Respecto de la enfermedad de Alzheimer, la acumulación de beta amiloide disminuye la transmisión glutamatérgica e inhibe la plasticidad sináptica mediante la internalización de los receptores NMDA. En la esquizofrenia se observa una hipofunción de los receptores NMDA. En consecuencia, es posible que exista una desregulación del tráfico o traslado de esos receptores. En consecuencia, las proteínas que intervienen en este tráfico son posibles objetivos terapéuticos.

Conclusión

Durante el desarrollo, la cantidad de receptores sinápticos NMDA y su composición son moduladas en forma dinámica según la célula y la sinapsis en cuestión en respuesta a la actividad neuronal y la experiencia sensorial. La actividad estimula la incorporación en la sinapsis, la recuperación, la inclusión en la vía endosómica-lisosómica y la difusión lateral de receptores NMDA. Mientras que el bloqueo de la actividad promueve el tráfico o circulación anterógrada de los receptores NMDA, la actividad neuronal crónica estimula su internalización y degradación. La inserción y la recuperación de receptores NMDA mediadas por la actividad están involucradas en ciertas formas de LTP y LTD y en la metaplasticidad. La desregulación del tráfico de los receptores NMDA puede asociarse con la aparición de diferentes trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y el abuso de sustancias, lo cual es trascendente para la terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría