La Esclerodermia de Inicio Tardío se Asocia con Mayor Riesgo de Hipertensión Pulmonar

• AUTOR: Schachna L, Wigley F, Gelber A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Age and Risk Pulmonary Arterial Hypertension in Scleroderma
• CITA: Chest 124(6):2098-2104, Dic 2003
• MICRO: La esclerodermia de inicio en edades avanzadas se asocia con mayor riesgo de hipertensión arterial pulmonar, por lo que estos pacientes deben ser particularmente evaluados para detectar la complicación lo antes posible e implementar las estrategias terapéuticas necesarias.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una de las causas de muerte en pacientes con esclerodermia. La esclerodermia limitada se asocia con incremento del riesgo de HAP en su fase avanzada. La presencia de algunos autoanticuerpos -por ejemplo, los anticuerpos contra las células endoteliales, anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos antifibrilarina- también se asocian con mayor riesgo de HAP. La edad podría ser otro factor de influencia, pero hasta la fecha ningún estudio evaluó esta asociación en particular.

Diversos estudios de observación mostraron que la edad avanzada se asocia con modificaciones del perfil fenotípico y serológico de algunas enfermedades autoinmunitarias; entre ellas, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, miositis inflamatoria y síndrome de Sjögren. En cambio, aún no se conoce la evolución de la HAP en la esclerodermia que se inicia a edades avanzadas. Los primeros trabajos publicados en la década del setenta refirieron que la esclerodermia de inicio tardío era fundamentalmente de tipo CREST (Calcinosis, fenómeno de Raynaud, alteraciones en la motilidad Esofágica, eSclerodactilia y Telangiectasias), con escaso compromiso de órganos internos. Sin embargo, las investigaciones posteriores no avalan este concepto. Algunos estudios mostraron que la esclerodermia de inicio en edades avanzadas puede tener una evolución rápidamente fatal. Un trabajo reciente realizado en 150 pacientes con esclerodermia reveló que los sujetos con más de 50 años en el momento del diagnóstico tuvieron con mayor frecuencia compromiso cutáneo limitado, síndrome de Sjögren y anticuerpos anticentrómero (AAC); no obstante, en la investigación mencionada no se determinó la incidencia de HAP. Otros estudios no hallaron relación entre la edad y el riesgo de HAP en pacientes con esclerodermia, pero estos trabajos, por lo general, carecieron de diseño adecuado, por lo que es difícil obtener conclusiones definitivas.

En esta oportunidad, los expertos realizaron una amplia investigación epidemiológica para establecer si existe una relación independiente entre la edad en el momento del diagnóstico de esclerodermia y la aparición de HAP.

Materiales y métodos

Entre 1997 y 2001, fueron asistidos 899 pacientes con esclerodermia en el Johns Hopkins and University of Maryland Scleroderma Center. El 94.4% cumplía los criterios del American College of Rheumatology (ACR) o presentaba al menos 3 hallazgos característicos de CREST; el 5.6% presentaba esclerosis sistémica. En el 78.9% de los casos, se dispuso por lo menos de un ecocardiograma durante la evaluación inicial o el seguimiento. El algoritmo de estudio de estos pacientes en la institución incluye la estimación del gradiente entre la aurícula derecha y el ventrículo derecho mediante la fórmula modificada de Bernoulli, que considera el gradiente de presión y la velocidad retrógrada pico. Se definió HAP cuando por ecocardiografía Doppler se estimó una presión sistólica en el ventrículo derecho (RVSP) mayor de 35 mm Hg en por lo menos una evaluación. Los grados de HAP fueron clasificados en leve (36 a 45 mm Hg), moderada (46 a 55 mm Hg) o grave (56 mm Hg o mayor). El 71.5% de los pacientes fue sometido a ecocardiografía Doppler, mientras que en el 28.5% se efectuó ecocardiografía en modo M (en estos casos, la HAP se estableció en presencia de dilatación del ventrículo derecho en combinación con ventrículo izquierdo de estructura normal).

La población final de estudio estuvo integrada por 709 pacientes en quienes se detectó HAP por Doppler (n: 507) o por ecografía en modo M (n: 202). El inicio de la esclerodermia se estableció por la aparición de las primeras manifestaciones de la enfermedad (por lo general, fenómeno de Raynaud). Se aplicaron otras dos definiciones para considerar el comienzo de la esclerodermia: aparición del primer síntoma no Raynaud y fecha de diagnóstico por un profesional. Se evaluaron la edad, sexo, raza, tabaquismo, presencia o ausencia de criterios del ACR y el subtipo de la enfermedad (limitada, difusa o esclerodermia sin compromiso cutáneo). En el 94.4% de los pacientes, se dispuso de información serológica. Se consideró la capacidad vital forzada (CVF), una medición de volumen pulmonar, en el 90.8% de los casos. Una CVF inferior al 70% indica fibrosis pulmonar.

Resultados

El 83.5% de los pacientes era de sexo femenino; el 18.3%, de origen afroamericano y el 49.9% era fumador o ex fumador. El 57.1% tenía esclerodermia limitada, el 38.2% presentaba esclerodermia difusa y el 4.7% tenía esclerosis sistémica sin compromiso cutáneo. En el 19% de los casos se identificaron AAC y en el 13%, anticuerpos antitopoisomerasa I. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 41.8 años.

El 38.6% de los pacientes (n: 274) presentó HAP al inicio del seguimiento o durante éste; de ellos, 114 tuvieron HAP leve, 66 HAP moderada y 92 presentaron HAP grave. Un porcentaje mayor de los pacientes con HAP, en comparación con aquellos individuos sin HAP, era de origen afroamericano. Asimismo, el 67.8% de los pacientes afroamericanos presentó una CVF baja; este índice fue del 29.8% entre los pacientes de raza blanca. En el momento del diagnóstico, los pacientes con HAP tenían en promedio 4.1 años más que los pacientes sin HAP; además, en los primeros la esclerodermia presentaba 2 años más de duración.

El riesgo de HAP tendió a elevarse con la edad en el momento del diagnóstico de la esclerodermia. El riesgo más alto de HAP se observó en los sujetos que presentaron por primera vez síntomas de esclerodermia en la séptima década de la vida (entre los 60 y 69 años); el 56.7% de ellos presentó HAP. En el modelo en el cual se consideró a la edad como variable continua se comprobó en el momento del diagnóstico de esclerodermia un aumento del 22% en el riesgo de HAP por cada 10 años de edad (odds ratio [OR]: 1.22). El control según la raza, la enfermedad más prolongada y la CVF no modificó los resultados. Además, la asociación entre la edad y el riesgo de HAP se fortaleció después de considerarse el sexo, el tabaquismo, la presencia o ausencia de criterios del ACR, el subtipo de la patología, la CVF y la serología (AAC y anticuerpos antitopoisomerasa) (OR: 1.52). La asociación fue aun más fuerte cuando la evolución se limitó a pacientes con HAP moderada o grave.

En el modelo en el que se consideró a la edad en el momento del inicio de la enfermedad como variable dicotómica (igual o mayor de 60 años o por debajo de esta edad) se comprobó que el riesgo de HAP fue más de dos veces superior en los pacientes en quienes se diagnosticó esclerodermia a edades más avanzadas (OR: 2.30). La asociación persistió cuando la evaluación se limitó a pacientes con HAP moderada o grave.

Al realizarse un análisis en función del subtipo de la enfermedad, el incremento de la edad en el momento del diagnóstico de la esclerodermia limitada y difusa se asoció con mayor riesgo de HAP -con OR de 1.48 en la forma limitada y de 1.63 en la esclerodermia difusa-, aun después del control según diversos parámetros de confusión. La mayor edad también se asoció con aumento del riesgo de HAP en pacientes con CVF normal (OR: 1.53) y en aquellos con CVF reducida (OR: 1.53). Se observaron los mismos resultados cuando se tuvieron en cuenta las otras dos definiciones de comienzo de la esclerodermia (manifestaciones distintas al fenómeno de Raynaud y diagnóstico por un profesional). Por último, cuando la PAH se redefinió en función de valores estimados normales para edad y sexo, el OR ajustado de HAP fue de 1.45 al considerarse la edad como variable continua y de 1.96 como variable dicotómica.

Discusión

Este amplio estudio epidemiológico confirma que los pacientes en quienes se establece el diagnóstico de esclerodermia a edades avanzadas tienen mayor riesgo de presentar HAP. Después del ajuste según variables demográficas y clínicas, se observó un aumento de aproximadamente el 50% por cada 10 años más en el inicio de la esclerodermia. Los pacientes de 60 años o más presentaron un riesgo sustancialmente mayor de HAP; esta asociación persistió cuando la evolución se limitó a los pacientes con HAP moderada o grave, que se asocian con mayor morbilidad y mortalidad.

Se ha comprobado también en otras enfermedades autoinmunitarias que la edad modifica el patrón clínico. Por ejemplo, la artritis reumatoidea de comienzo tardío se asocia con actividad inflamatoria temprana, mientras que el lupus eritematoso sistémico que aparece en pacientes de mayor edad se asocia con menor frecuencia con complicaciones renales y neuropsiquiátricas; asimismo, los pacientes con miositis inflamatoria de inicio tardío tienen mayor riesgo de presentar compromiso esofágico. Pocos estudios analizaron este efecto en sujetos con esclerodermia. Un trabajo realizado en los EE.UU. (Battle RW y colaboradores, 1996) mostró que los pacientes con HAP tenían en promedio 5 años más en el momento del diagnóstico de esclerodermia en comparación con los individuos sin HAP. Un estudio prospectivo del Reino Unido (MacGregor AJ y colaboradores, 2001) reveló que la esclerodermia de inicio tardío se asoció con un incremento del 74% en el riesgo de HAP de rápida evolución.

Si bien todavía no se comprenden con precisión los factores que influyen en esta asociación, es probable que esté involucrado el aumento de la resistencia vascular sistémica y de la resistencia en el lecho vascular pulmonar que afectan a sujetos de edad avanzada. El envejecimiento se asocia con menor liberación endotelial de óxido nítrico y menor relajación endotelial dependiente de acetilcolina; además, el daño endotelial espontáneo -posiblemente asociado con la producción excesiva de radicales libres de oxígeno y con la menor capacidad de reparación- es mayor en sujetos de edad avanzada. Durante el envejecimiento también se producen cambios inmunológicos; hay proliferación de células T aberrantes y producción excesiva de autoanticuerpos. Todas estas modificaciones transformarían a la vasculatura pulmonar en un lecho particularmente susceptible de cambios que afectan a pacientes con esclerodermia.

Aunque en el presente estudio no se pudo descartar la presencia de enfermedad del parénquima pulmonar, la determinación de la CVF permite identificar patología pulmonar restrictiva. En conclusión, la mayor edad en el comienzo de la esclerodermia eleva el riesgo de HAP; por lo tanto, estos pacientes deben ser cuidadosamente evaluados, dado que la identificación rápida de la HAP permite implementar estrategias terapéuticas específicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología