Laboratorios Bagó > Bibliografías > Lo Esencial del Año 2004 en Farmacología Clínica Cardiovascular

Obesidad, diabetes y corazón

Los receptores del principio activo de la marihuana fueron identificados a comienzos de la década de 1990 y son de dos tipos, CB1 y CB2, presentes en diversos tejidos como el cerebro y los adipocitos. Fisiológicamente son activados por moléculas lipídicas, los endocanabinoides, sintetizados en particular por las neuronas; ese descubrimiento permitió importantes avances terapéuticos en dos direcciones. Los agonistas canabinoides son analgésicos, antieméticos u orexígenos y algunos ya se comercializan. Los antagonistas como el rimonabant, que es bloqueante selectivo de los receptores CB1, disminuyen el apetito y la dependencia al tabaco y modifican el metabolismo lipídico actuando directamente sobre los adipocitos.

Durante 2004 se publicaron los primeros resultados de los estudios en fase III del rimonabant, y los principales efectos adversos encontrados fueron las náuseas y la diarrea, aunque se deben completar esos estudios para precisar mejor la tolerancia y la persistencia del efecto luego de la interrupción del tratamiento.

Los ensayos clínicos publicados en 2002 y 2003 sugirieron fuertemente el interés de administrar una estatina a los diabéticos, aun en ausencia de hipercolesterolemia, siempre que presentaran alto riesgo cardiovascular. Los resultados del ensayo CARDS confirmaron esa hipótesis en una población de pacientes con diabetes tipo 2 y con buena tolerancia de la atorvastatina administrada.

Con respecto a la pregunta acerca de si el tratamiento por medio de estatinas puede reducir el riesgo cardiovascular en un paciente hipertenso compensado independientemente de su nivel de colesterol, el estudio ASCOT aporta una respuesta temprana y afirmativa, ya que el riesgo se redujo 37% en el grupo con atorvastatina para el infarto de miocardio y 26% para el accidente cerebrovascular.

El estudio DETAIL no demostró diferencia de eficacia entre el telmisartán y el enalapril sobre la evolución de la función renal en el individuo diabético. En lo que respecta a las conclusiones acerca del efecto preventivo de los «sartanes» y de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, será necesario esperar los resultados de ensayos como el DREAM y el Navigator, que tienen esos objetivos como criterio principal de valoración.

Antiagregantes plaquetarios

Los principales hechos novedosos durante 2004 en este campo conciernen a las tienopiridinas, ya que se comunicaron los primeros ensayos en fase II del prasugrel en la angioplastia coronaria. Los resultados indican que es igual de eficaz que el clopidogrel luego de la colocación de un stent coronario y con tolerancia equivalente, con la ventaja de que el prasugrel inhibe más rápidamente la agregación plaquetaria que el clopidogrel.

En el ensayo MATCH se evaluó la asociación de dos antiagregantes plaquetarios luego de accidente cerebrovascular o accidente isquémico trombótico en pacientes de alto riesgo, con aumento de las hemorragias graves en el grupo que recibió la asociación, por lo que no fue posible extrapolar los resultados obtenidos en los pacientes con síndrome coronario agudo a aquellos que habían sufrido accidente cerebrovascular.

Novedades acerca de la angina estable

El interés de la industria farmacéutica se centra en dos nuevas clases de medicamentos: los bloqueantes de las corrientes de sodio tardías, como la ranolazina, y los bloqueantes de la corriente If, representados por la droga ivabrabina.

La entrada prolongada de sodio (corrientes tardías) a las células se asocia con numerosos trastornos clínicos de la función cardíaca como la angina de pecho, la insuficiencia cardíaca crónica o ciertas formas del síndrome del QT largo. En esas enfermedades las corrientes sódicas están aumentadas y los medicamentos como la ranolazina, que inhiben los canales sódicos, presentan efectos antianginosos y propiedades antiarrítmicas.

El beneficio de ciertas clases de medicamentos antianginosos como los betabloqueantes es indisociable del enlentecimiento de la frecuencia cardíaca y esto se encuentra bajo la dependencia de la actividad de marcapaso espontánea del nódulo sinusal, cuya pendiente de despolarización espontánea está modulada por la corriente rítmica If. Al bloquear específicamente la corriente f de las células cardíacas marcapaso, sin alterar significativamente las otras corrientes, la ivabradina disminuye su pendiente de despolarización espontánea. El enlentecimiento cardíaco producido se acompaña de mejor perfusión diastólica cardíaca con el esfuerzo, sin actividad inotrópica o lusitrópica negativa, lo que se traduce en disminución de las crisis anginosas por reducción del consumo de oxígeno miocárdico y aumento de la duración total del esfuerzo de los pacientes.

Si estuvieran aprobadas por las autoridades encargadas de la salud pública, esas dos medicaciones representarían la llegada de dos nuevas clases terapéuticas al arsenal de drogas antianginosas en los últimos 20 años.

El objetivo principal del estudio PROVE-IT fue la evaluación de los efectos del tratamiento comparativo entre la pravastatina y la atorvastatina en la aparición de eventos cardiovasculares importantes. Al finalizar el estudio, la atorvastatina fue superior para reducir el riesgo de aparición de eventos en 16%, con respecto a la pravastatina.

Novedades acerca de los «sartanes»: el estudio VALUE

La publicación del estudio VALUE fue uno de los eventos que se destacó en 2004 y la pregunta planteada por el ensayo era saber si el valsartán tiene mayor capacidad que la amlodipina -a igual nivel de control tensional- para reducir la morbilidad y la mortalidad cardíacas de los pacientes hipertensos con alto riesgo cardiovascular. No pudo observarse ninguna diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento en ese ensayo aleatorizado y controlado a doble ciego. Por el contrario, es la primera vez que se detecta disminución de los nuevos casos de diabetes, (p < 0.0001), en comparación con un producto que, a la inversa de los betabloqueantes, tiene reputación de no actuar sobre la sensibilidad de los receptores de la insulina.

Espironolactona e insuficiencia cardíaca

Siempre es importante saber si en la «vida real» los medicamentos son tan eficaces y seguros como en los ensayos clínicos que permitieron proponerlos para una indicación terapéutica dada. Esa fue la pregunta planteada por un ensayo canadiense con respecto al tratamiento con espironolactona de la insuficiencia cardíaca luego del estudio RALES. Los resultados mostraron particularmente aumento de la hiperpotasemia y de su gravedad, y los investigadores no pudieron observar disminución de las hospitalizaciones debidas a insuficiencia cardíaca ni de la mortalidad entre los pacientes, como hubiera sido de esperar de acuerdo con los resultados del estudio RALES. Estos análisis ilustran a la perfección, indican los autores, las consecuencias desfavorables de tomar en cuenta un ensayo clínico cuyos pacientes pueden diferir de los que se tratan habitualmente en la práctica cotidiana: indicación diferente, necesidad de evaluación de la función renal, esquema posológico y modalidades de vigilancia terapéuticas no respetadas.

¿Y los famosos «coxibs»?

Este año será también el del retiro mundial del mercado farmacéutico de un medicamento ampliamente prescrito, como el rofecoxib, debido a su posible papel en la aparición de eventos cardiovasculares. El tema de un eventual exceso de riesgo cardiovascular, particularmente coronario, había sido ya planteado hace varios años en el estudio VIGOR, que demostraba incidencia 4 veces mayor de infartos con rofecoxib en relación con el naproxeno.

Resultaba evidente, señalan los autores, que el agregado de la aspirina a un tratamiento por medio de los inhibidores de la COX-2 en los pacientes con riesgo cardiovascular haría perder el beneficio digestivo de éstos, aunque no había sido demostrado hasta el momento. Laine y col. administraron a 1 615 pacientes que sufrían de artrosis -pero que no presentaban úlceras ni esofagitis erosiva- 81 mg/día de aspirina o placebo. Al cabo de 12 semanas, la incidencia acumulada de úlceras, evaluada por endoscopia, era de 5.8% entre los pacientes que habían recibido el placebo, contra 7.3% en aquellos que habían recibido la aspirina; de 16.1% entre los que recibieron la asociación de aspirina y rofecoxib, y de 10% entre los que habían tomado ibuprofeno. Estos datos indican, concluyen los autores, que el agregado de un inhibidor selectivo de la COX-2 en bajas dosis de la aspirina, aumenta la incidencia de las úlceras hasta aproximarse a la incidencia obtenida con los antiinflamatorios no esteroides convencionales.