Los Antagonistas de los Receptores de Endotelina Representan una Opción Terapéutica de Primera Línea para la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Price L, Howard L
• TITULO ORIGINAL : Endothelin Receptor Antagonists for Pulmonary Arterial Hypertension: Rationale and Place in Therapy
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 8(3):171-185, 2008
• MICRO : En algunos pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el tratamiento con un antagonista de los receptores de endotelina puede ser tan eficaz como los análogos de la prostaciclina.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad caracterizada por la vasoconstricción y remodelación de los vasos pulmonares. La HAP provoca aumento de la resistencia de los vasos pulmonares, insuficiencia del ventrículo derecho y, en última instancia, el óbito. La HAP es una subcategoría de la hipertensión pulmonar y se clasifica clínicamente en cinco grupos: 1) idiopática; 2) familiar; 3) asociada a enfermedades del tejido conectivo, cortocircuitos congénitos sistémicos-pulmonares, hipertensión portal, VIH, fármacos y otras enfermedades; 4) hipertensión pulmonar con alteraciones venosas o capilares e 5) hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

Tres mecanismos fisiopatológicos han sido involucrados en la patogenia de la HAP: la reducción de la síntesis de prostaciclina, de la producción de óxido nítrico (NO) y el aumento de la endotelina-1 (ET-1) a nivel del endotelio pulmonar. En este contexto, los autores revisaron los fundamentos para el tratamiento de la HAP con antagonistas de los receptores de endotelina (ARE).

Las endotelinas, sus receptores y la HAP

Las endotelinas son una familia de péptidos (ET-1, ET-2, ET-3 y ET-4) secretados en forma de preproproteínas, que luego son activados a través de modificaciones proteolíticas postraduccionales. Estas proteínas son sintetizadas principalmente por el endotelio pulmonar, aunque otras células también la pueden producir. De los cuatro subtipos de endotelinas, la ET-1 representa la forma más importante. Esta proteína es considerada uno de los vasoconstrictores más potentes y actúa a través de los receptores de endotelina tipos A y B ubicados sobre el músculo liso vascular. Además, la ET-1 puede provocar la remodelación vascular al estimular la síntesis de la matriz extracelular, la proliferación fibroblástica, la angiogénesis y la inflamación. Sin embargo, mediante los receptores tipo B del endotelio, los efectos de la ET-1 son regulados por el NO y la prostaciclina. Los autores señalan que varios estímulos afectan la expresión de la ET-1, como por ejemplo la fuerza de cizallamiento, el estiramiento pulsátil, la hipoxia y las citoquinas inflamatorias. Además, indican que esta proteína se elimina principalmente a nivel pulmonar al unirse con los receptores tipo B. Consideran importante mencionar que ambos receptores se expresan en forma diferencial. El receptor tipo A predomina en células de músculo liso, fibroblastos y miocitos cardíacos, mientras que el tipo B lo hace en células endoteliales.

Los estudios llevados a cabo en pacientes sugieren que el aumento en las endotelinas observado en la HAP se debe a la sobreexpresión proteica y no a la falta de su eliminación. Afirman que, aunque el papel de los receptores tipo A sobre la vasoconstricción y remodelación es claro, actualmente no se han dilucidado por completo las funciones de los receptores tipo B. A nivel endotelial, este último tiene un efecto protector al favorecer la eliminación de la ET-1, la producción de NO y de prostaciclina. Sin embargo, en células de músculo liso y fibroblastos, estos receptores estimulan la síntesis de la matriz extracelular y la proliferación celular. Por esta razón, se desconoce si el antagonismo selectivo (del receptor tipo A) representa alguna utilidad terapéutica sobre el no selectivo (tipos A y B).

Algunos estudios con animales sugieren un efecto benéfico del receptor tipo B. Señalan que, en roedores, la infusión de una dosis baja de ET-1 o de un agonista de los receptores tipo B provoca la vasodilatación pulmonar. Además, se constató que la presión de la arteria pulmonar fue mayor en roedores transgénicos, sin el gen del receptor tipo B, tanto en reposo como ante el estímulo a la hipoxia o ET-1. Sin embargo, en otro ensayo, tanto el antagonismo selectivo como el no selectivo previnieron los cambios hemodinámicos e histológicos de la hipertensión pulmonar. Más aún, un estudio diferente con roedores reveló que sólo el antagonismo no selectivo redujo la hipertrofia del ventrículo derecho y mejoró la tasa de supervivencia. Por todo esto, las investigaciones realizadas con animales no dejan en claro si el antagonismo de los receptores tipo B proporciona un beneficio cardiovascular o no.

Estudios clínicos

Hasta 2008, los estudios clínicos tampoco resolvieron el debate acerca de la utilidad del antagonismo selectivo sobre el no selectivo. Afirman que la mayoría de los ensayos aleatorizados controlados con placebo acerca del antagonista no selectivo bosentán no han sido de una potencia ni duración adecuadas para detectar cambios en la mortalidad. En general, estos estudios han considerado a la distancia caminada en 6 minutos como el criterio principal de valoración. A pesar de esto, se ha observado un incremento de la supervivencia comparado con controles históricos en estudios abiertos con bosentán. Los autores señalan que se observó una mayor tasa de supervivencia en pacientes tratados con bosentán en comparación con las tasas de los controles pareados del registro de los National Institutes of Health.

La hepatotoxicidad representa el principal efecto adverso clínico del fármaco y aparentemente es dependiente de la dosis. Se calcula que el 4% de los individuos presentará una elevación significativa de las transaminasas hepáticas (> 3 veces el límite superior normal) con una dosis de 125 mg dos veces por día, respecto del 14% y el 3% en aquellos que reciban una dosis doble o placebo, respectivamente. Además, no se han informado casos de daño hepático permanente asociado con el uso del bosentán en pacientes con HAP. En consecuencia, actualmente se considera a esta droga como una de las opciones terapéuticas de primera línea para la HAP de clase funcional III según la Organización Mundial de la Salud.

En cambio, el sitaxentán y el ambrisentán son antagonistas selectivos de los receptores ET-1 tipo A. Los autores indican que tanto el sitaxentán (100 mg/día) como el bosentán (125 mg dos veces por día) mejoraron la distancia caminada en 6 minutos. Sin embargo, sólo los individuos tratados con el primero refirieron una mejora en su clase funcional. Además, la tasa de suspensión por elevación de las transaminasas hepáticas fue inferior en estos pacientes en comparación con aquellos tratados con bosentán. Curiosamente, la mayoría de los individuos que no toleraron este último fármaco pudieron ser tratados adecuadamente con sitaxentán.

Un estudio clínico de fase II reveló que el ambrisentán mejora significativamente la distancia caminada en 6 minutos después de 12 semanas de tratamiento. Indican que el incremento observado fue similar para todas las dosis estudiadas. También se constató una mejora de la presión de la arteria pulmonar media, el índice cardíaco y la resistencia vascular pulmonar. Asimismo, los individuos refirieron una mejoría subjetiva tanto global como en la escala de disnea de Borg. Por estas razones, la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó este fármaco para el tratamiento de la HAP en junio de 2007. Según los resultados preliminares de estudios clínicos de fase III, el ambrisentán mejora la clase funcional, la distancia caminada en 6 minutos y la calidad de vida a las 12 semanas de tratamiento. Además, aparentemente, la tasa de elevación de transaminasas hepáticas es menor que la observada con el uso de bosentán.

Interacciones farmacológicas

Los ARE pueden interactuar con varios fármacos. El bosentán es un inductor y sustrato del sistema enzimático citocromo P450 y 3A4, por lo que puede reducir la concentración plasmática de sildenafil en hasta un 50% y volver ineficaz el tratamiento con anticonceptivos orales. Por el contrario, el tratamiento concomitante con sildenafil puede incrementar los niveles séricos de bosentán hasta un 50%. Asimismo, el bosentán también es un inductor del citocromo 2C9, que metaboliza la warfarina. En cambio, el sitaxentán inhibe este citocromo y se debe reducir la dosis de warfarina en un 80% en caso de utilizar este fármaco. Hasta 2008 no se han publicado datos acerca del metabolismo del ambrisentán pero se espera que presente una menor cantidad de interacciones farmacológicas ya que no es metabolizado por el sistema citocromo.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar con ARE

Actualmente existen tres tratamientos de la HAP basados en los sistemas de prostaciclina, de NO y de endotelina. Para utilizar los ARE adecuadamente es necesario comprender las modalidades terapéuticas alternativas.

Varios análogos de la prostaciclina han sido elaborados en los últimos años. El epoprostenol de administración intravenosa todavía se considera el tratamiento de referencia de la HAP ya que es el único fármaco que demostró reducir la mortalidad en un ensayo aleatorizado y controlado. Sin embargo, otros análogos pueden ser administrados por vía oral, intranasal o subcutánea. Según los autores, en un futuro cercano estos fármacos podrían desempeñar un papel más importante en el tratamiento de la HAP.

La eficacia de los fármacos que actúan a través del sistema del NO también ha sido confirmada por ensayos aleatorizados. Los resultados de un estudio comparativo revelaron que el tratamiento con el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (sildenafil) fue similar al bosentán. Sin embargo, sólo el primero se asoció con una reducción en la masa del ventrículo derecho. Por esta razón, se considera al sildenafil una alternativa terapéutica para la HAP.

Los investigadores afirman que los ARE son considerados la opción terapéutica de primera línea para la HAP, excepto en los casos en los cuales la gravedad de la enfermedad requiere un tratamiento con análogos de la prostaciclina por vía intravenosa. Argumentan que la tasa de supervivencia de los pacientes con HAP idiopática de clase funcional III tratados con bosentán fue similar a la de aquellos que recibieron epoprostenol por vía intravenosa.

Conclusiones

En los últimos 10 años, los avances en el tratamiento de la HAP han abierto nuevas opciones terapéuticas promisorias para quienes presentan esta enfermedad. Los ARE representan una opción terapéutica de primera línea para la mayoría de estos individuos. El debate acerca del beneficio del antagonismo selectivo sobre el no selectivo continúa. Los expertos indican que para resolver este interrogante se requiere de estudios comparativos diseñados con una potencia estadística mayor a los actuales. Por último, mencionan que temas asociados a la seguridad y las interacciones farmacológicas podrían determinar las terapias futuras de la HAP.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología