Los Antidepresivos en Dermatología

• AUTOR : Eskeland S, Halvorsen J, Tanum L
• TITULO ORIGINAL : Antidepressants Have Anti-Inflammatory Effects that May be Relevant to Dermatology: A Systematic Review
• CITA : Advances in Dermatology and Allergology 97(8):897-905, Ago 2017
• MICRO : Ciertas enfermedades inflamatorias crónicas de la piel podrían mejorar con el tratamiento con antidepresivos, de manera independiente de la presencia o ausencia de patología psiquiátrica comórbida. En este contexto, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el bupropión y la mirtazapina merecen especial atención.

Introducción

Los antidepresivos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en los pacientes con depresión y trastorno de ansiedad. En modelos murinos de distintas enfermedades crónicas se describieron efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores para los antidepresivos; algunos indicios sugieren que estos mismos efectos también ocurrirían en los seres humanos. De hecho, el tratamiento de pacientes con depresión y diversos trastornos inflamatorios crónicos se asocia con mejoría de los síntomas somáticos, y reducción de las complicaciones y del uso de esteroides u otras intervenciones.

Se sabe que las enfermedades crónicas de la piel se caracterizan por un componente inflamatorio sistémico. En ratones, la infusión de lipopolisacáridos bacterianos induce inflamación sistémica, neuroinflamación y síntomas depresivos, anormalidades similares a las que ocurren en los pacientes con hepatitis viral tratados con interferón alfa. Por otro lado, la depresión y la ansiedad son frecuentes en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas de la piel, por ejemplo en la urticaria crónica y la psoriasis; asimismo, cada vez hay más indicios de que la inflamación participa en la fisiopatogenia de la depresión. Los efectos antiinflamatorios de los agentes antidepresivos podrían relacionarse con la acción antidepresiva. En los ratones y los seres humanos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) atenúan el proceso inflamatorio y el “comportamiento enfermo” que simula los síntomas de depresión y ansiedad. Los efectos serían, en gran parte, atribuibles a la menor secreción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, por su sigla en inglés) y a la mayor liberación de interleuquina (IL) 10.

Clásicamente, los antidepresivos tricíclicos (ATC), fármacos de primera generación, han sido utilizados como terapia adyuvante o de segunda línea en pacientes con urticaria crónica y prurito de diversa etiología. La mirtazapina, un antidepresivo noradrenérgico de segunda generación, ejercería los mismos beneficios, pero sin la cardiotoxicidad asociada con los ATC. Los efectos antipruriginosos de la mirtazapina y los ATC han sido vinculados con sus propiedades antihistamínicas. Sin embargo, la mayoría de los antidepresivos de segunda generación y los agentes más nuevos ejercen muy pocos efectos sobre los receptores H1 o H2 de histamina; incluso así contribuyen a aliviar el prurito.

En el presente estudio, los autores tuvieron por objetivo analizar los efectos antiinflamatorios de los antidepresivos, con la finalidad de conocer su posible utilidad para el tratamiento de los trastornos cutáneos inflamatorios crónicos.

Métodos

Se efectuó una revisión de la literatura para identificar trabajos en los cuales se utilizaron antidepresivos para el tratamiento de 5 enfermedades cutáneas frecuentes (urticaria crónica espontánea o idiopática, psoriasis en placas, dermatitis atópica, otras dermatitis y alopecia areata), de origen no psicogénico. Los artículos publicados entre 1984 y 2016 se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, la Web of Science y Ovid (Medline, Embase, PsycINFO, AMED y Ovid Books).

Los antidepresivos debían haber sido indicados para el tratamiento de la ansiedad o la depresión comórbidas, o como terapia adyuvante con otros tratamientos dermatológicos tradicionales para las distintas enfermedades cutáneas. Las 5 entidades cutáneas evaluadas se consideran enfermedades inflamatorias. Los antidepresivos pudieron administrarse por cualquier vía (oral o tópica, como en el caso de la doxepina en el eccema). Los estudios más amplios con antidepresivos de primera generación se realizaron a finales de la década del ochenta.

Resultados

Se evaluaron 1252 pacientes en 29 estudios.

Urticaria crónica (UC)

La doxepina, un ATC, se evaluó para el tratamiento de la UC en alrededor de 100 enfermos incluidos en 4 estudios controlados. La respuesta máxima se logró entre unos días y unas pocas semanas después de comenzado el tratamiento; algunos pacientes con UC inducible respondieron en horas. En dos estudios, la doxepina en dosis de 5 y 25 mg 2 a 3 veces por día fue igual de eficaz o superior en eficacia a los antihistamínicos de primera generación mequitazina (5 mg dos veces por día) y difenhidramina (25 mg tres veces por día). En uno de los estudios, 50 pacientes con UC fueron tratados con 10 mg de doxepina tres veces por día o difenhidramina, 25 mg tres veces por día durante 14 días; luego de un período de lavado farmacológico de 3 días, los enfermos recibieron el otro fármaco. Los pacientes refirieron los puntajes para el prurito y la frecuencia, el número, el tamaño y la duración de las ronchas en escalas de 4 puntos. El 43% de los pacientes tratados con doxepina, en comparación con el 5% de sujetos que recibieron difenhidramina, refirieron desaparición completa de las ronchas. La doxepina se asoció con menos frecuencia con sedación (22%) en comparación con la difenhidramina (46%; p < 0.05); en cambio, la sequedad de boca fue más común con el tratamiento con doxepina (42%), respecto de la terapia con difenhidramina (16%; p > 0.05).

No se dispone de estudios de comparación entre los antihistamínicos de segunda y tercera generación y los antidepresivos. Los nuevos antihistamínicos son igual de eficaces que los de primera generación pero, a diferencia de estos, se toleran mejor porque no se asocian con sedación ni efectos anticolinérgicos. El uso óptimo de antihistamínicos, es decir, en la dosis recomendada y varias veces por día, controla los síntomas en el 50% a 60% de los enfermos con UC; los resultados son menos favorables en los casos de UC inducible.

En un estudio, la mirtazapina se asoció con remisión de la UC grave luego de 7 días de tratamiento; las lesiones, sin embargo, reaparecieron en el transcurso de la semana posterior a la interrupción de la terapia, pero la reintroducción del fármaco volvió a generar mejoras sustanciales. En un estudio con 2 pacientes con UC y trastorno de pánico, el uso de sertralina y fluoxetina fue beneficioso durante el curso de terapia, de 12 y 18 meses, respectivamente.

Psoriasis/psoriasis en placas

Dos estudios controlados y a doble ciego refirieron buenos resultados con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) en el Psoriasis Area Severity Index (PASI), respecto del uso de placebo. En uno de ellos, con 13 enfermos con psoriasis moderada a grave, se administraron 5 mg por día de tranilcipromina o placebo durante 8 semanas cada uno, de manera cruzada. En el otro trabajo se aplicó la estrategia de intensificar la terapia estándar con corticoides tópicos con el agregado de moclobemida (300 mg por la mañana y 150 mg por la noche) en pacientes con psoriasis moderada o menos grave. Luego de 6 semanas de terapia se observó una evolución significativamente más favorable (p = 0.025) con el suplemento de moclobemida, en comparación con el uso exclusivo de corticoides tópicos. En una de las investigaciones se refirieron reducciones importantes de varios puntajes de ansiedad y depresión, pero no se especificó si los pacientes reunían criterios para el diagnóstico de depresión en el momento del ingreso al estudio o si la depresión remitió en algún enfermo.

En una investigación más reciente, el uso de bupropión, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina, indujo una disminución del 50% en la superficie de área corporal afectada en 8 de 10 enfermos con psoriasis, al cabo de las 6 semanas de tratamiento; en tres pacientes se refirió una disminución de la extensión de las lesiones del 75%. La reducción del área afectada se asoció con mejoría subjetiva de los síntomas.

En un estudio poblacional retrospectivo para el período de 1997 a 2006, los pacientes con psoriasis que habían recibido tratamiento con ISRS, presentaron menor requerimiento de tratamientos sistémicos en los siguientes años (odds ratio = 0.44).

En un estudio, 19 de 83 pacientes tratados con inhibidores del TNF-a recibieron escitalopram, en dosis de 10 mg por día. A los 6 meses se observó una reducción significativa de los puntajes de prurito en las escalas visuales analógicas, aunque las puntuaciones del PASI no se modificaron de manera considerable. Incluso así, dos pacientes tratados con ISRS (paroxetina) por depresión mayor comórbida presentaron remisión prolongada de la psoriasis, de 12 a 18 meses.

Dermatitis atópica y dermatitis eccematosa

La doxepina tópica resultó eficaz para el alivio del prurito en estas dermatosis. En un estudio a doble ciego y controlado se observaron mejoras significativas de la dermatitis atópica en respuesta a la aplicación diaria de doxepina al 5%, respecto de placebo, durante 7 días. En un estudio abierto se evaluó la eficacia del bupropión, administrado durante 6 semanas, en pacientes con dermatitis atópica. El antidepresivo se asoció con una disminución promedio del 50% en la extensión del eccema en 6 de los 10 enfermos evaluados; las mejoras desaparecieron, sin embargo, 3 semanas después de la interrupción del tratamiento con bupropión.

Alopecia areata (AA)

Tres estudios controlados refirieron efectos favorables para los antidepresivos en la AA. Los pacientes estudiados presentaban ansiedad o trastorno depresivo.

En uno de los ensayos se evaluaron 60 pacientes con AA de reciente comienzo tratados con inyecciones de triamcinolona en las zonas de AA; la mitad de ellos fue asignada al uso simultáneo de citalopram en dosis de 20 mg por día. A los 6 meses se registró significativamente más crecimiento nuevo del cabello, a juzgar por la disminución del diámetro promedio del parche de AA, en los enfermos tratados con triamcinolona y citalopram simultáneamente. El citalopram se interrumpió durante 6 meses y 6 meses más tarde se repitió la evaluación clínica. Los índices de recaída de la AA fueron del 20% en los pacientes tratados con citalopram, en comparación con 66.7% en los sujetos que solo recibieron inyecciones de triamcinolona.

En un estudio a pequeña escala, controlado con placebo, se evaluó la eficacia de la monoterapia con 75 mg por día de imipramina (ATC) en la AA; a los 6 meses se observó nuevo crecimiento del cabello en 5 de 7 enfermos tratados con imipramina, en comparación con ningún paciente del grupo placebo. En otro trabajo con 13 enfermos con AA se comparó la eficacia de paroxetina (20 mg; n: 8) respecto de placebo (n: 5); los primeros presentaron una mejor evolución clínica que los sujetos asignados a placebo.

Discusión

Se comprobó que el tratamiento con antidepresivos, como monoterapia o en combinación con otros fármacos, alivia los síntomas en diversas enfermedades cutáneas; específicamente se asociaron con alivio del prurito y en un estudio en psoriasis, con menor necesidad de terapia sistémica. Por lo tanto, y en forma general, los antidepresivos serían útiles para el tratamiento de la UC, la psoriasis, la dermatitis atópica y otras formas de eccema y la AA. En el caso de la UC, los beneficios se observan entre horas y semanas después de comenzado el tratamiento, en la psoriasis y la dermatitis atópica, entre 3 y 6 semanas y en la AA, en el transcurso de los 3 y 6 meses.

Cabe destacar que en más de la mitad de los estudios no se determinó la presencia de comorbilidad psiquiátrica, probablemente en relación con la percepción de que los ATC son eficaces para el alivio del prurito en la UC por sus efectos antihistaminérgicos. En cambio, la AA se considera una enfermedad psicosomática. Un hallazgo interesante fue el hecho de que en la mayoría de los estudios, los síntomas cutáneos mejoraron antes que los síntomas depresivos, cuya mejoría habitualmente aparece entre 1 y 3 semanas más tarde, de modo que la mejoría de las manifestaciones cutáneas no obedecería a los efectos de los fármacos sobre el estado de ánimo.

Los IMAO tradicionales deben administrarse con una dieta estricta por los importantes riesgos cardiovasculares asociados con la ingesta de comidas fermentadas con contenido alto en tiramina. La mayoría de los ATC tienen propiedades sedantes por la acción anticolinérgica y antihistaminérgica. La doxepina por vía tópica también se asoció con sedación en alrededor del 20% de los enfermos. La metodología de los trabajos, la inclusión de muestras pequeñas de pacientes y el posible sesgo de publicación fueron limitaciones que deben ser tenidas en cuenta, ya que complican la generalización de los hallazgos.

Los antidepresivos tradicionales ejercen modulación sobre monoaminas, sobre todo noradrenalina y serotonina, pero también dopamina y melatonina; las monoaminas participan en la regulación del sistema endocrino, de las respuestas inmunológicas y del sistema nervioso autónomo. Los IMAO ocasionan un aumento de las monoaminas en la hendidura sináptica. Los efectos antidepresivos de estos fármacos, por lo general, se observan 1 a 3 semanas más tarde, luego del inicio del tratamiento.

La serotonina (5-HT) se produce esencialmente en el intestino y se almacena en los gránulos de las plaquetas. La 5-HT regula la motilidad intestinal y el tono vascular y los receptores para serotonina y monoaminas participan en la señalización de las respuestas inmunológicas. Las células dendríticas de la piel tienen mayor expresión del receptor transportador de serotonina (SERT, por su sigla en inglés), un fenómeno que ha sido vinculado con la inflamación en la psoriasis; la mayor expresión de ciertos SERT también estaría involucrada en la dermatitis atópica.

Los nuevos antidepresivos, los ISRS, el bupropión y la mirtazapina son sustancialmente menos tóxicos y presentan menos efectos adversos que los ATC y los IMAO; la sensibilización es una complicación habitual con el uso de doxepina tópica.

Conclusión

Por el momento se desconoce el verdadero papel de los antidepresivos en el tratamiento de ciertas enfermedades cutáneas, en los pacientes sin comorbilidad psiquiátrica; se requieren más estudios controlados a gran escala para establecer conclusiones firmes al respecto.

Ref : DERMATO, PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología