Mayor Eficacia del Acetato de Nomegestrol/17Beta-Estradiol respecto de la Drospirenona/Etinilestradiol en el Tratamiento de los Síntomas Premenstruales y Menstruales

• TITULO : Mayor Eficacia del Acetato de Nomegestrol/17Beta-Estradiol respecto de la Drospirenona/Etinilestradiol en el Tratamiento de los Síntomas Premenstruales y Menstruales
• AUTOR : Witjes H, Creinin M, Nguyen A, Korver T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Analysis of the Effects of Nomegestrol Acetate/17 Beta-Estradiol and Drospirenone/Ethinylestradiol on Premenstrual and Menstrual Symptoms and Dysmenorrhea
• CITA : European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 20(4): 296-307 2015
• MICRO : El análisis de los datos recabados de las participantes mediante el cuestionario C-CMD sugiere un mayor efecto benéfico de ACNOM/E2 en el control de los síntomas perimenstruales comparado con DRSP/EE, aunque no produce alivio en los síntomas relacionados con la excitación.

Introducción

La elaboración de nuevos anticonceptivos orales (AO) más eficaces y seguros es un desafío permanente. Es así que se ha desarrollado un nuevo anticonceptivo oral monofásico combinado, compuesto por 1.5 mg de 17beta-estradiol (E2) y 2.5 mg de acetato de nomegestrol (AN). Desde el punto de vista biológico, el E2 es similar al estradiol endógeno, pero produce menor impacto en el metabolismo hepático, especialmente en las proteínas hepáticas en comparación con el etinilestradiol (EE). Los efectos en el metabolismo hepático involucran la síntesis de lipoproteínas, los factores de la coagulación y las proteínas reactivas de fase aguda. El nomegestrol es un progestágeno cuya acción está asociada con la inhibición de la ovulación y la supresión de la hormona luteinizante y la progesterona. Este fármaco tiene una afinidad 150 veces mayor por el receptor de progesterona que el ligando endógeno y baja afinidad por otros receptores esteroides. El esquema de dosificación diseñado para este fármaco es de 28 dosis (una dosis diaria, durante 28 días): las primeras 24 dosis contienen hormonas y las 4 dosis restantes, placebo (24/7).

El objetivo de este trabajo fue informar los resultados conjuntos de 2 estudios clínicos que compararon los efectos de AN/E2 en un régimen de 24 días con la droga activa y 4 con placebo (24/4) con otro anticonceptivo monofásico, que contiene 3 mg de drospirenona y 30 µg de EE (DRSP/EE), administrados en un régimen de 21 dias con la droga activa y 7 con placebo (21/7), sobre los síntomas premenstruales y menstruales.

Pacientes y métodos

Se analizaron 2 estudios clínicos, multicéntricos, aleatorizados, de diseño abierto, de un año de duración. Participaron 184 centros de ginecología o prácticas de medicina generalista de 24 países, entre ellos, la Argentina. Las participantes fueron aleatorizadas, con una relación 3:1 (AN/E2 en un régimen 24/4 y DRSP/EE en un régimen 21/7, respectivamente), durante 13 ciclos consecutivos de 28 días. Los criterios de inclusión abarcaron mujeres sanas, sexualmente activas, con un rango de edad entre los 18 y 50 años, que fueron agrupadas según la edad en 35 años o menos y más de 35 años. Se tuvo en cuenta el índice de masa corporal entre 17 y 35 kg/m2 y la intención de no utilizar métodos anticonceptivos de barrera. Los criterios de exclusión fueron un resultado alterado en la prueba de Papanicolau, el uso reciente de anticonceptivos hormonales inyectables y tratamiento farmacológico con fenitoína o barbitúricos. Las mujeres que no usaban anticonceptivos hormonales antes del inicio del estudio fueron instruidas para comenzar el tratamiento el primer día de menstruación del próximo ciclo. Las mujeres que utilizaban otro anticonceptivo hormonal, como AO, parches o anillos, comenzaron el nuevo tratamiento anticonceptivo dentro de los 7 días de la ingesta de la última píldora o entre el día de retiro y la nueva colocación del parche o anillo. Las participantes que utilizaban píldoras anticonceptivas de progesterona o implantes intrauterinos comenzaron inmediatamente. En casos de omisiones por olvido, las participantes fueron instruidas para tomar la píldora en forma inmediata al percatarse y a continuar, luego, con la dosificación establecida.

Los efectos sobre los síntomas premenstruales y menstruales de la administración de AN/E2 y DRSP/EE fueron evaluados mediante el Moos Menstrual Distress Questionnaire Form C (MDQ-C), compuesto por 47 puntos informados por las pacientes. Estos 47 puntos están agrupados en 8 categorías: dolor (cólicos, fatiga, dolor de espalda); retención de líquidos; reacciones autonómicas (mareos, sudoración fría); estados de ánimo negativos (soledad, ansiedad); dificultad en la concentración (insomnio, olvidos); cambios en la conducta; exitación (sentimientos de bienestar, sensación de energía excesiva); control (sensación de sofocación, visión con puntos ciegos). El cuestionario consta de una escala de 5 puntos (0 = sin síntomas; 1 = síntomas leves; 2 = síntomas moderados; 3 = síntomas intensos; 4 = síntomas graves). Las participantes completaron el cuestionario al inicio y después de completar los ciclos 1, 3, 6 y 13. Los datos fueron recabados durante las fases premenstrual (4 días antes del sangrado), menstrual (sangrado) y entre menstruaciones. En cuanto a los cólicos, éstos se analizaron en forma separada.

En cuanto al análisis estadístico, para permitir la comparación de los resultados del MDQ-C entre las fases del ciclo menstrual y entre las participantes, los puntajes ajustados se redondearon y se convirtieron a puntajes t. El efecto del tratamiento con AN/E2 frente a DRSP/EE se estimó con los puntajes t para cada categoría del cuestionario. El modelo de mediciones repetidas se empleó para los puntajes obtenidos antes del tratamiento y en los ciclos 1, 3, 6 y 13 de cada participante.

Resultados

El estudio incluyó a 3522 participantes: 2631 recibieron AN/E2 y 891 fueron tratadas con DRSP/EE. Al principio del estudio se analizaron las características clínicas y demográficas de las participantes. El 66.1% de las mujeres asignadas a AN/E2 usaba otro método anticonceptivo hormonal durante los 2 meses previos al comienzo del tratamiento en estudio; de estas mujeres, el 64.8% utilizaba AO. En el grupo que recibió DRSP/EE, el 65.1% usaba otro anticonceptivo; entre estas participantes, el 62.5% empleaba AO. De 1779 mujeres que presentaban cólicos moderados a graves al inicio, 1342 fueron tratadas con AN/E2 y 437, con DRSP/EE.

En cuanto a la eficacia en el control de los síntomas menstruales, el estudio determinó que la diferencia estimada entre AN/E2 y de DRSP/EE, con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%) en t, fue de significación estadística en cuanto a la reducción de los síntomas de las pacientes tratadas con AN/E2: para el dolor (-3.9 [-5.0 a -2.7]), la retención de líquidos (-2.2 [-3.3 a -1.1]), estado de ánimo negativo (-2.1 [-3.2 a -0.9]), la dificultad para concentrarse (-2.4 [-3.4 a 1.3]) y los cambios en la conducta (-2.1 [-3.1 a -1.0]; con un valor de p < 0.01 en todos los casos). En la fase premenstrual, los resultados fueron semejantes, pero con menor diferencia. Con respecto a la reducción en el puntaje de excitación, el tratamiento con AN/E2 produjo una disminución de 2.9 (-4.0 a 1.9) en la fase menstrual y de -2.1 (-3.2 a 1.1) en la fase premenstrual en comparación con la administración de DRSP/EE (ambos con un valor de p < 0.0001). los puntajes t se analizaron también en cuanto al uso previo de anticonceptivos por parte de las participantes (mujeres que cambiaron de método o que no usaban método alguno) y en cuanto a la edad (de 35 años o menos y mayores de 35 años). El tratamiento con AN/E2 redujo todos los síntomas de las fase menstrual en ambos grupos; en cambio, el tratamiento con DRSP/EE no logró reducir los síntomas, excepto para la excitación, parámetro donde la reducción fue mayor que con AN/E2.

En cuanto a la eficacia en el tratamiento de los cólicos moderados a graves, ambos tratamientos lograron la mejoría durante las fases premenstrual y menstrual. Sin embargo, el tratamiento con AN/E2 fue más eficaz (odds ratio: 1.41; IC 95%; p < 0.02).

Discusión

Los síntomas perimenstruales pueden estar relacionados con las fluctuaciones hormonales. En este sentido, el tratamiento con DRSP/EE disminuye abruptamente el nivel de estrógenos al principio del intervalo de 7 días libres de hormona. Con la administración de AN/E2, el estradiol administrado es similar al estrógeno endógeno, por lo cual la reducción asociada con el intervalo libre de hormona es compensada por la reanudación de la producción del estradiol endógeno. En cuanto a los progestágenos, la vida media del nomegestrol es un 50% más larga que la de la drospirenona; los períodos libres de hormona son de 4 días para AN/E2 frente a 7 días con DRSP/EE. Estas diferencias biológicas y farmacocinéticas resultan en niveles hormonales más estables y en los efectos clínicos observados con el uso de AN/E2. En cuanto a la estabilidad de los niveles hormonales, otro estudio señaló que las mujeres que cambian de la dosificación de 21/7 de DRSP/EE al tratamiento continuo experimentan una disminución en los puntajes de síntomas físicos y emocionales. Este mismo efecto se ha comunicado en mujeres que cambiaron el uso de AO con EE y un derivado de 19-nortestosterona a DRSP/EE con dosificación de 21/7. En este caso, los investigadores atribuyen estos efectos a las características biológicas de la DRSP, especialmente a su carácter antimineralocorticoide, que produce menos retención de líquidos y está asociado con efectos clínicos sobre la presión arterial, la tensión mamaria, la sudoración, etc. En cuanto a la mayor reducción del puntaje de los síntomas de cólicos en las mujeres tratadas con AN/E2, los investigadores consideran que puede deberse a que los patrones de sangrado vaginal son más cortos, menos abundantes y con un cese más rápido en comparación con el tratamiento con DRSP/EE. En este caso, los autores sugieren que estos efectos pueden deberse no sólo a la dosificación extendida sino también a factores propios del endometrio.

Los autores consideran que el valor de este estudio radica en el gran número de participantes que sugiere mayor beneficio del tratamiento con AN/E2 en el control de los síntomas premenstruales y menstruales en comparación con la administración de DRSP/EE. En cuanto a las limitaciones del estudio, los autores reconocen que las participantes tuvieron dificultades para completar el cuestionario en cuanto a evocar los datos en forma cíclica, a la subjetividad de la percepción de los síntomas y al diseño del mismo cuestionario.

Conclusión

El análisis de los datos recabados mediante el MDQ-C indicó que la administración de AN/E2 se asoció con la mejoría de los síntomas premenstruales y menstruales. Sin embargo, el empleo de AN/E2 agravó los síntomas relacionados con la excitación en comparación con DRSP/EE. En cuanto al control de los cólicos, las combinaciones de ambos fármacos fueron eficaces en reducir este síntoma. Estos hallazgos indican que el uso de AN/E2 tendría ventajas en el control de los síntomas premenstruales y menstruales y parece una opción adecuada en mujeres de cualquier edad que desean cambiar de método anticonceptivo.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología