Persistencia y Adherencia al Denosumab en Mujeres con Osteoporosis Posmenopáusica en Alemania, Austria, Grecia y Bélgica

• TITULO :  Persistencia y Adherencia al Denosumab en Mujeres con Osteoporosis Posmenopáusica en Alemania, Austria, Grecia y Bélgica
• AUTOR : Hadji P, Papaioannou N, Fahrleitner-Pammer A
• TITULO ORIGINAL : Persistence, Adherence, and Medication-Taking Behavior in Women With Postmenopausal Osteoporosis Receiving Denosumab in Routine Practice in Germany, Austria, Greece, and Belgium: 12-Month Results From a European Non-Interventional Study
• CITA : Osteoporosis International 26(10):2479-2489, Oct 2015
• MICRO : La persistencia en el tratamiento con denosumab a los 12 meses fue elevada y fue al menos 1.5 a 10 veces superior a la obtenida con los bisfosfonatos. La adherencia y la tasa de cobertura de la medicación fueron también elevadas.

Introducción 

La adherencia y la persistencia en el tratamiento contra la osteoporosis son muy importantes para lograr el éxito terapéutico, en particular, la reducción de las fracturas. La persistencia se define como la toma de medicación durante la duración indicada y, la adherencia, como la toma de medicación en las dosis indicadas. En comparación con la conducta ideal de toma de la medicación, la persistencia y la adherencia subóptimas en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (OPM) aumentan el riesgo de fractura entre 17% y 64%. Las tasas de persistencia y adherencia a los bisfosfonatos orales contra la OPM suelen ser bajas, ya que hasta dos tercios de las pacientes abandonan el tratamiento dentro del año de iniciarlo.

La complejidad del esquema terapéutico puede ser una barrera a la persistencia y la adherencia. Por ejemplo, los bisfosfonatos deben tomarse en ayunas, con agua y se debe permanecer en posición vertical al menos 30 minutos. La frecuencia de la administración también puede influir negativamente. Los tratamientos inyectables de acción prolongada (TIAP) pueden ser más adecuados en este sentido.

Según los datos provenientes de estudios de diversos países europeos, la persistencia en el tratamiento contra la osteoporosis después de un año es considerablemente menor con los esquemas de administración por vía oral, tanto en forma diaria como semanal o mensual, que con los esquemas intravenosos, menos frecuentes. Cuando se emplean esquemas intravenosos trimestrales, entre la mitad y dos tercios de las pacientes no continúan más de 12 meses el tratamiento. No obstante, se ha informado sobre una mejoría en la calidad de vida de las pacientes con antecedente de fractura tratadas con bisfosfonatos intravenosos en forma anual respecto de quienes reciben tratamiento oral diario.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el ligando del RANK que inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. En las pacientes con osteoporosis se administra por inyección subcutánea cada 6 meses. Algunos estudios aleatorizados en mujeres posmenopáusicas con baja densidad mineral ósea (DMO) demostraron que reduce significativamente los marcadores de remodelamiento óseo y aumenta la DMO, en comparación con el tratamiento estándar de alendronato semanal. El denosumab reduce el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en las mujeres con OPM en comparación con el placebo.

Los TIAP difieren de aquellos por vía oral porque deben ser administrados por profesionales de la salud. Por lo tanto, las pacientes tienen pocas oportunidades de desviarse de las instrucciones de prescripción, y la diferencia entre persistencia y adherencia es menos marcada. La tasa de posesión de medicación (TPM) es la proporción de días que la paciente tiene un adecuado suministro de medicación en un período definido. Esta no puede evaluarse para los TIAP, dado que la paciente está protegida terapéuticamente por una cantidad específica de tiempo. En cambio, puede calcularse la tasa de cobertura de la medicación (TCM), que mide el porcentaje de días que la paciente está protegida por un TIAP en un intervalo determinado luego de recibir la inyección.

Los autores realizaron un estudio de no intervención en Alemania, Austria, Grecia y Bélgica para investigar la conducta respecto de la toma de medicación de pacientes tratadas con denosumab cada 6 meses en la práctica diaria.

Métodos

La inclusión en el estudio, que comenzó en 2011, ya se completó. Los autores describen los resultados provisionales, que forman parte del estudio internacional multicéntrico y prospectivo que se encuentra en marcha para evaluar la persistencia, la adherencia y la RCM a los 12 meses en mujeres posmenopáusicas tratadas con denosumab en la práctica de rutina en los 4 países mencionados. Las pacientes son seguidas durante 2 años después de la primera inyección de denosumab (60 mg). Los investigadores planificaron incluir aproximadamente 1500 pacientes: 40% de Alemania y 20% de Austria, 20% de Grecia y 20% de Bélgica. En el momento de la inclusión, las pacientes completaron el cuestionario MMAS-8 (Morisky 8-Item Medication Adherence Scale), que mide la probabilidad de adherencia en una escala de 0 a 8: alta adherencia con puntaje de 8; adherencia media con puntaje de 6 a 7; baja adherencia con puntaje inferior a 6. Durante el estudio, las pacientes podían recibir tratamientos concomitantes, como suplementos de calcio y vitamina D.

La persistencia se definió como la colocación de la siguiente inyección dentro de 6 meses + 8 semanas de la inyección previa y la adherencia se definió como la administración de la inyección siguiente dentro de 6 meses ± 4 semanas de la inyección previa. Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante ventanas de tiempo alternativas de 6 meses + 4, 6 y 12 semanas para la persistencia, y 6 meses ± 6, 8 y 12 semanas para la adherencia. La TCM se calculó con el porcentaje de tiempo que una paciente estuvo protegida por el denosumab, de acuerdo con los registros de prescripción y se basó en la presunción de que cada inyección de denosumab confiere 6 meses de protección. Los análisis futuros evaluarán persistencia, adherencia y TCM a los 24 meses.

Resultados

Se incluyeron 1500 pacientes de 141 sitios: 599 mujeres (48 sitios) de Alemania, 300 mujeres (22 sitios) de Austria, 300 mujeres (27 sitios) de Grecia y 301 mujeres (44 sitios) de Bélgica.

Las especialidades de los médicos tratantes difirieron entre los 4 países. En Alemania, la especialidad más frecuente fue traumatología (52.1% de todos los médicos); en Austria, obstetricia y ginecología (31.8%); en Grecia, endocrinología (40.7%), y en Bélgica, medicina familiar (68.2%). En la mayoría de los países, los médicos eran hombres (81.5% a 89.6% en Alemania, Grecia y Bélgica). En Austria, casi la mitad eran mujeres (45.5%).

Las características demográficas fueron similares entre los países. La edad promedio fue más baja en Grecia (66.4 años), en comparación con 71 a 72.4 años en Alemania, Austria y Bélgica. A pesar de esta disparidad etaria, el tiempo entre el diagnóstico de la OPM y la primera inyección de denosumab fue similar en los 4 países (intervalo de medias, 6 a 6.5 años).

Las comorbilidades más frecuentes entre los países fueron hipertensión (36.7% a 46.1% de las pacientes) y dolor lumbar (19.3% a 50.7%), si bien la incidencia de dolor lumbar fue considerablemente inferior en Grecia (19.3%) en comparación con los otros países.

En todos los países, una gran proporción de las participantes ya habían sido tratadas por la OPM (81.3% a 88.8%). En general, habían recibido un promedio de 2 a 2.6 medicaciones en los 5 años previos. A una gran proporción de ellas se les había indicado bisfosfonatos orales (40.2% a 62.8%). El bisfosfonato más frecuente fue el alendronato (22.6% a 43.7%), seguido del risedronato (16.6% a 23.5%) y el ibandronato (7% a 20.2%). Un quinto de las pacientes había abandonado el tratamiento.

Los datos de DEXA disponibles al comienzo del estudio mostraron que los puntajes T promedio iniciales fueron bajos y similares entre los países.

El promedio de puntaje MMAS-8 entre los países fue de 6.2 a 7.1. En todos, excepto Bélgica, la mayoría de las pacientes presentaban un puntaje MMAS-8 bajo o medio para la adherencia a fármacos tomados antes del estudio; en Bélgica 37.5% de las pacientes presentaron un puntaje bajo o medio.

La proporción de pacientes con antecedente de fractura osteoporótica fue de 62.1% en Alemania, 40.7% en Austria, 30.7% en Grecia y 50.2% en Bélgica. El antecedente de fractura vertebral fue mucho más frecuente en Alemania (30.4%) que en los otros países (entre 9.3% y 16.9%). El antecedente de fracturas no vertebrales fue más común que el de fracturas vertebrales en los 4 países.

En Austria, Grecia y Bélgica, el motivo más frecuente de indicación del denosumab señalado por los médicos fue que las pacientes presentaban múltiples factores de riesgo para fracturas. En Alemania, la razón más frecuente fue el antecedente de fractura osteoporótica. En general, se indicó denosumab a una considerable proporción de pacientes debido al fracaso previo del tratamiento contra la osteoporosis (26.6% a 44.7%) o a la intolerancia a éste (13% a 35%).

Entre 87% y 95.3% de las pacientes en los 4 países recibieron una segunda inyección de denosumab dentro de los 6 meses + 8 semanas de la primera inyección (clasificado como persistente a los 12 meses). La adherencia a los 12 meses fue de 82.7% a 89.3%. La TMP promedio fue de 91.3% a 95.4%. Los análisis de sensibilidad confirmaron que en todos los países la persistencia y la adherencia aumentaron.

En los 4 países, 1.7% a 5% de los pacientes informaron reacciones adversas. Las más frecuentes afectaron el sistema musculoesquelético e incluyeron artralgia, dolor en las extremidades y de espalda, o mialgia. Un 0.3% informaron efectos serios, entre ellos, osteonecrosis del maxilar y dolor musculoesquelético. El 0.7% presentaron prurito, eritema y erupción cutánea y el 1.8%, fractura osteoporótica.

Discusión

Los resultados muestran que la persistencia en el tratamiento con denosumab a los 12 meses fue elevada en los 4 países (87% a 95.3%). Fue al menos 1.5 a 10 veces superior a la persistencia a los 12 meses en los estudios similares con bisfosfonatos (8.5% a 58%). La adherencia y la TCM fueron también elevadas en todos los países y los resultados de seguridad fueron similares a los de estudios previos con denosumab, sin nuevas señales de seguridad identificadas.

A pesar de la alta proporción de pacientes que recibieron tratamiento contra la OPM, los puntajes T se encontraban en el límite de osteopenia o por debajo de él. Más aún, los puntajes MMAS-8 indicaron que la mayoría de las pacientes presentaron un puntaje medio o bajo para adherencia a las medicaciones previas. A pesar de que muchas pacientes tenían antecedente de baja adherencia al tratamiento, su persistencia y su adherencia al denosumab fueron altas. Los autores sugieren que la conveniencia de un esquema de aplicación subcutáneo cada 6 meses puede haber influido sobre la persistencia.

En conclusión, la persistencia, la adherencia y la TCM en los primeros 12 meses de tratamiento fueron altas en las pacientes que recibieron denosumab en la práctica diaria en Alemania, Austria, Grecia y Bélgica. Más aún, la persistencia a los 12 meses del tratamiento con denosumab fue 1.5 a 10 veces más alta que la informada con los bisfosfonatos. Los autores destacan que el aumento de la persistencia puede mejorar la evolución de las pacientes y reducir el riesgo de sufrir una fractura osteoporótica.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología