Revisan el Perfil de Seguridad del Montelukast en Enfermos de 6 a 85 Años con Asma Bronquial

• AUTOR : Storms W, Michele T, Reiss T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Safety and Tolerability of Montelukast, A Leukotriene Receptor Antagonist, In Controlled Clinical Trials in Patients aged >= 6 Years
• CITA : Clinical and Experimental Allergy 31(1):77-87, Ene 2001
• MICRO : El tratamiento con montelukast se asocia con una incidencia de efectos adversos similar a la registrada con el placebo o con la beclometasona inhalatoria. El montelukast se asocia con un excelente perfil de seguridad en los pacientes de 6 a 85 años; no existen indicios de que el agente se vincule con el síndrome de Churg-Strauss.

Introducción

La obstrucción reversible del flujo de aire, la hiperreactividad bronquial y la inflamación alérgica son los hallazgos que definen al asma, una enfermedad cuya frecuencia ha aumentado considerablemente en los últimos años, especialmente en los niños pequeños. Esta situación motivó gran interés por la creación de nuevas estrategias de terapia, especialmente de nuevos fármacos antiinflamatorios. Los agentes anti leucotrienos (LT) son un ejemplo.

Los cisteinil leucotrienos (C-LT), recuerdan los autores, son importantes mediadores de inflamación en los pacientes con asma; inducen obstrucción bronquial, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular y disminución de la actividad de los cilios.

El montelukast es un antagonista selectivo de los receptores de los C-LT; se lo utiliza en dosis de 10 mg/día en los adultos y de 5 mg diarios en los niños de 6 a 14 años. El montelukast se asocia con una mejoría importante de las manifestaciones clínicas en los enfermos con asma crónica; además, reduce la obstrucción bronquial inducida por el ejercicio. Sin embargo, hasta la fecha no se ha realizado revisión alguna sobre la seguridad del montelukast, objetivo del presente trabajo.

Pacientes y métodos

Los investigadores analizaron el perfil de tolerabilidad del montelukast a partir de 11 estudios controlados con placebo de fase IIb y III: 10 efectuados en sujetos de 15 a 85 años y uno, en niños de 6 a 14 años. También se incluyeron los datos de 5 estudios de extensión (EE), 4 en adultos expuestos hasta 4.1 años, y uno en niños tratados hasta 1.8 año.

Todas las investigaciones fueron multicéntricas, a doble ciego y controladas con placebo; en algunas de ellas se incorporó un comparador activo, la beclometasona por vía inhalatoria (BI). Los trabajos se llevaron a cabo en Africa, Australia, Canadá, América Central y del Sur, Europa, sudeste asiático y los Estados Unidos. En 2 estudios de fase IIb en adultos, el montelukast se administró en dosis de 2 a 200 mg/día. Los 8 estudios de fase III tuvieron una duración de 4 a 16 semanas; en todos ellos, los enfermos recibieron 10 mg diarios de montelukast o placebo; en uno, también se incluyó un grupo con BI. En el estudio de fase III en niños, los pacientes recibieron 5 mg/día de montelukast o placebo durante 8 semanas.

Dos EE en adultos fueron abiertos y no controlados, con una duración total de 4.1 años y de 1.5 año, respectivamente. Un tercer EE tuvo un diseño a doble ciego con un comparador activo y una duración de 10.3 meses. Los restantes dos EE fueron abiertos, de comparación con BI y duraron 2.5 años y 1.8 año, respectivamente.

La población para el análisis de seguridad abarcó 1 955 adultos tratados con montelukast. La exposición total acumulada al montelukast en los EE en adultos fue de 6 meses en 698 enfermos, de al menos un año en 525 pacientes, de por lo menos 2 años en 152 sujetos y de al menos 3 años en 25 enfermos, con una exposición global de 734 paciente/años.

Los pacientes presentaban asma leve, moderada o grave según los criterios del National Asthma Education and Prevention Program; en todos los estudios los enfermos pudieron utilizar beta2 agonistas de acción corta a demanda; en cambio, no se permitió el uso de beta2 agonistas de acción prolongada, de anticolinérgicos y de antihistamínicos no sedantes. Los enfermos tampoco pudieron utilizar corticoides por vía oral, intramuscular o intravenosa pero se permitió la utilización de corticoides orales durante las exacerbaciones asmáticas.

Se tuvieron en cuenta todos los efectos adversos clínicos y bioquímicos y algunas manifestaciones en particular: incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior (por la participación de los LT en la defensa contra las infecciones); elevación de las enzimas hepáticas (porque otros antagonistas de los LT se han asociado con esta anormalidad) y síndrome de Churg-Strauss (SCS, en los pacientes con eosinofilia y algún evento clínico adverso posiblemente asociado con el síndrome).

Resultados

Un mayor porcentaje de enfermos asignados a placebo en los estudios de fase IIb/III interrumpieron prematuramente el protocolo por efectos adversos, principalmente asociados con el asma: 4% en el grupo placebo; 2.3% en los enfermos que recibieron montelukast y 0.4% en los sujetos asignados a BI. Igualmente, en los EE, el asma fue el motivo más común de abandono de la investigación: 2.9% en los sujetos asignados al montelukast y 2.4% en los que recibieron BI.

En los trabajos de fase III en niños, el 1.5% de los pacientes que recibieron placebo y el 2.5% de los tratados con montelukast interrumpieron el estudio por eventos relacionados con el asma. En el EE pediátrico, diversos efectos adversos motivaron el cese del protocolo.

En los 10 estudios en adultos de fase IIb/III, la incidencia global de eventos clínicos adversos fue comparable entre los grupos; sin embargo, el porcentaje de sujetos asignados al placebo, respecto de los pacientes que recibieron montelukast o BI, con al menos un evento clínico adverso fue mayor. La diferencia entre el placebo y el montelukast fue del 4.8%, mientras que la diferencia entre el placebo y la BI fue del 7.6%.

Las infecciones del tracto respiratorio superior, el asma y las cefaleas fueron los efectos adversos más frecuentes; los eventos adversos individuales ocurrieron con igual frecuencia en los 3 grupos, con excepción del asma, de las infecciones del tracto respiratorio superior y de la rinitis. La frecuencia de asma fue mayor en el grupo placebo respecto de los pacientes que recibieron montelukast, con una diferencia del 5.6%. Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron igualmente comunes en los pacientes que recibieron placebo y montelukast, tanto al considerarlas en forma general como individual –infección del tracto respiratorio superior, faringitis e influenza.

La incidencia acumulada de infecciones del tracto respiratorio superior fue inferior entre los pacientes que recibieron BI; la diferencia entre el grupo placebo y el grupo con BI fue del 11.5%, mientras que la diferencia entre el montelukast y la BI fue del 8.4%. Los enfermos tratados con BI presentaron con mayor frecuencia rinitis, en comparación con los sujetos asignados al placebo o al montelukast. La diferencia entre la BI y el placebo y entre la BI y el montelukast fue del 2.6% y del 3.2%, respectivamente. No se registraron diferencias en la frecuencia de efectos adversos en relación con la edad, el sexo o la raza de los enfermos.

El porcentaje de pacientes adultos que desarrollaron uno o más eventos adversos fue de 80.1% entre los tratados con montelukast en comparación con el 74.4% de los individuos que recibieron BI. La frecuencia de eventos adversos considerados individualmente –inclusive de infecciones del tracto respiratorio superior– fue similar entre los grupos.

El 75.6% de los niños asignados al placebo y el 75.1% de los tratados con montelukast, en el estudio de fase III, presentaron al menos un evento adverso con exteriorización clínica. La frecuencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue similar en ambos grupos: 48.9% y 48.8%, en igual orden. En el EE pediátrico, el 95.2% de los niños tratados con montelukast y el 86.8% de los que recibieron BI presentaron efectos adversos; la incidencia de manifestaciones individuales fue semejante en los dos grupos, con excepción de la rinorrea que fue menos frecuente en los niños que recibieron montelukast (diferencia del 11.8%).

El subanálisis de los estudios en adultos mostró que la frecuencia de efectos adversos que se manifestaron por alteraciones bioquímicas fue similar entre los 3 grupos: 6.7% en el grupo placebo, 6.3% entre los enfermos que recibieron montelukast y 6% entre los asignados a la BI. En los EE, el 9.8% y el 8.6% de los sujetos tratados con montelukast o con BI presentaron efectos adversos de laboratorio; el 1.6% de cada grupo abandonó el protocolo por dichas alteraciones. Un paciente tratado con montelukast y otro asignado a la BI interrumpieron la investigación por elevación de las enzimas hepáticas; el resto de las interrupciones obedeció a pruebas positivas de embarazo.

El 1.5% de los niños que recibieron placebo en comparación con el 5.5% de los niños tratados con montelukast presentaron uno o más efectos adversos bioquímicos, sin diferencias entre los grupos en los efectos individuales. En el EE pediátrico, el 12.1% de los niños tratados con montelukast y el 8.1% de los que recibieron BI presentaron anormalidades bioquímicas. Cuatro pacientes (1.9%) tratados con montelukast interrumpieron el protocolo por alteraciones de laboratorio: un paciente con aumento de la alanino aminotransferasa, un enfermo con elevación de la bilirrubina y dos pacientes con neutropenia.

En la mayoría de los pacientes, la elevación de las enzimas hepáticas fue leve, transitoria y autolimitada. El aumento importante (más de 3 veces por encima del límite superior normal) fue muy infrecuente, y ocurrió en el 1% o menos de los enfermos tratados con montelukast en los 11 estudios clínicos y en los 5 EE. No se registraron diferencias importantes entre los grupos.

La administración de dosis muy superiores a las terapéuticas –200 mg diarios durante 22 semanas, 100 mg durante 12 semanas y 50 mg por 28 semanas– no se asoció con efectos adversos.

Ningún adulto o niño tratado con montelukast presentó manifestaciones compatibles con el SCS o con otras formas de vasculitis. Cincuenta y cuatro pacientes (1.5%) presentaron en una o más ocasiones eosinofilia ≥ 1.45 x 109/l y 128 enfermos (3.4%) tuvieron valores de eosinófilos en sangre periférica de 1.0 x 109/l a 1.44 x 109/l en asociación con algún efecto adverso clínico: fiebre, pérdida de peso, erupciones cutáneas, exacerbaciones del asma bronquial, infiltrados pulmonares, dolores articulares, sinusitis o trastornos gastrointestinales, cardíacos o renales. Globalmente, el número de enfermos con algún episodio de eosinofilia fue similar en los tres grupos de tratamiento y en la población adulta y pediátrica. Ningún paciente reunió los criterios clínicos de SCS; las manifestaciones clínicas asociadas con la eosinofilia no se relacionaron con el síndrome, fueron autolimitadas y no motivaron la interrupción del estudio.

Seis pacientes que recibieron placebo, 20 enfermas asignadas al montelukast y 4 de las que recibieron BI quedaron embarazadas; la incidencia acumulada de nacimientos de niños sanos fue de 13; 16 gestaciones terminaron en abortos. Seis de los 10 abortos en el grupo del montelukast fueron programados y 3, espontáneos.

Los datos de los estudios posteriores a la comercialización en alrededor de 2 millones de pacientes tratados con montelukast en todo el mundo avalan el excelente perfil de tolerabilidad del fármaco. El SCS o vasculitis granulomatosa alérgica se caracteriza por asma, hipereosinofilia y vasculitis sistémica; los estudios de vigilancia muy ocasionalmente refirieron trastornos eosinofílicos compatibles con el SCS en los sujetos tratados con montelukast, con una incidencia de 0.0037 casos por 100 000, similar a la señalada en la población general con asma. Las manifestaciones clínicas sugestivas del SCS por lo general aparecieron o se agravaron en el contexto de la reducción de la dosis de corticoides; en ningún caso se estableció una relación causal entre el tratamiento con los antagonistas de los receptores de LT y los trastornos eosinofílicos.

Discusión y conclusión

Los resultados de este metanálisis confirman el excelente perfil de seguridad del montelukast, en pacientes de 6 a 85 años tratados durante 4 años como máximo. Con excepción de los eventos asociados con el asma –más frecuentes en los participantes que recibieron placebo– los restantes efectos clínicos y bioquímicos ocurrieron con una frecuencia similar en todos los grupos.

Los efectos adversos más frecuentes fueron las infecciones respiratorias superiores, el asma y las cefaleas; éstas últimas, sin embargo, no fueron más comunes entre los pacientes tratados con montelukast. El buen perfil de seguridad del montelukast se constató en todos los subgrupos demográficos de manera tal que la influencia farmacogenética sería mínima.

Los datos en conjunto indican que el montelukast, a corto y a largo plazo, se asocia con un excelente perfil de seguridad y de tolerabilidad en adultos y en niños de 6 a 14 años con asma, concluyen los expertos.

Ref: NEUMO, PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Pediatría