Revisan las Estrategias Terapéuticas Más Nuevas contra el Hirsutismo

• AUTOR : Oláh K
• TITULO ORIGINAL : The Modern Management of Hirsutism
• CITA : Reviews in Gynaecological Practice 4(4):211-220, Dic 2004
• MICRO : El hirsutismo de asocia con efectos muy desfavorables sobre la calidad de vida de las enfermas. En la mayoría de los casos es idiopático. El tratamiento debe estar dirigido a corregir el trastorno subyacente o a suprimir la producción excesiva de andrógenos.

Introducción

Una de las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo es el hirsutismo. En el síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP), las enfermas presentan hirsutismo, trastornos menstruales e infertilidad. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el hirsutismo es idiopático.

Ciclo de crecimiento del cabello

El crecimiento del cabello se caracteriza por 3 fases: una fase de crecimiento o anágena, una fase corta de transición catágena y una fase final de reposo o telógena. La duración de la fase anágena varía de una región a otra del cuerpo y está determinada por factores hormonales y ambientales. Por ejemplo, los estrógenos acortan la fase de reposo, mientras las hormonas tiroideas la prolongan. En condiciones fisiológicas, el 85% del cabello del cuero cabelludo se encuentra en la fase anágena.

Los andrógenos alargan la fase de crecimiento e inducen cambios en los folículos pilosos. En las mujeres, el hiperandrogenismo se asocia con el crecimiento excesivo del cabello, con un patrón de distribución masculina.

Secreción de andrógenos

El hirsutismo puede ser secundario a una mayor concentración de andrógenos en la sangre, al aumento de la sensibilidad de los folículos pilosos a niveles normales de andrógenos o a la combinación de ambos factores. En las mujeres, los ovarios y las glándulas suprarrenales producen andrógenos; además, hay conversión periférica de la androstenediona a dehidroepiandrosterona (DHEA). Los andrógenos biológicamente más importantes son la testosterona y su metabolito, dihidrotestosterona (DHT), que se genera en la piel por acción de la 5-alfa reductasa. La hormona luteinizante (LH) regula la producción ovárica de testosterona, pero esta última no controla la secreción de LH. La ACTH estimula la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales pero dichas hormonas no regulan la secreción de ACTH. La testosterona se une en un porcentaje elevado a las globulinas de unión a las hormonas sexuales, producidas en el hígado.

Producción ovárica de andrógenos

El SOP se caracteriza por la anovulación crónica asociada con el hiperandrogenismo. Sin embargo, no sólo se observa en las pacientes con obesidad o hirsutismo. Aunque los ovarios agrandados y con múltiples quistes representan un hallazgo patognomónico, pueden estar ausentes. En estos casos, el diagnóstico diferencial entre el SOP y la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) de inicio tardío puede ser difícil.

Actualmente se acepta que el SOP es un trastorno del metabolismo de la glucosa; las pacientes presentan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria que estimula la estroma del ovario. El resultado final es la mayor producción de andrógenos y la anovulación crónica. Las anormalidades se pueden poner de manifiesto con la prueba prolongada de tolerancia a la glucosa.

Las pacientes con SOP presentan niveles séricos elevados de LH con una concentración normal o baja de hormona estimulante de los folículos (FSH). Además, la testosterona, la androstenediona y la DHEA pueden estar aumentadas. Sin embargo, habitualmente, la testosterona se encuentra en concentraciones inferiores a los 200 ng/dl. El síndrome HAIR-IN es un subtipo de SOP caracterizado por hirsutismo, hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans. La determinación de 17-hidroxiprogesterona es útil para excluir la deficiencia de 21-hidroxilasa.

La hipertecosis es la hiperplasia del estroma de los ovarios con producción excesiva de testosterona por las células de la teca. A diferencia del SOP clásico, los signos de virilización son más frecuentes en estas enfermas; asimismo, la concentración de testosterona suele superar los 150 a 200 ng/dl.

Ciertos tumores ováricos se asocian directa o indirectamente con una mayor producción de andrógenos. Los tumores ováricos que liberan andrógenos suelen acompañarse de niveles de testosterona de más de 200 ng/dl; sin embargo, estos hallazgos no son específicos y existen múltiples excepciones. La ecografía transvaginal para el estudio de los ovarios y la tomografía computarizada o la resonancia magnética (RM) para el estudio de las glándulas suprarrenales son herramientas diagnósticas de mucha ayuda.

Producción suprarrenal de andrógenos

La enfermedad de Cushing (aumento de los niveles de cortisol secundario a un adenoma hipofisario secretor de ACTH) y el síndrome de Cushing (incremento del cortisol, independiente de la hipófisis) rara vez son la causa del hirsutismo. Aun así, ambas entidades merecen considerarse en el diagnóstico diferencial. La determinación del cortisol libre en orina de 24 horas y la prueba de supresión con dexametasona son útiles en este sentido. La evaluación endocrinológica y el estudio radiológico de la silla turca permiten distinguir el aumento del cortisol de origen hipofisario y no hipofisario.

En algunas pacientes con hiperprolactinemia leve, los niveles de DHEA-S están elevados; el tratamiento con bromocriptina se asocia con reducción de la concentración de DHEA-S y de prolactina. Los mecanismos por los cuales la hiperprolactinemia se asocia con hiperandrogenismo no se conocen; más aún, muchas enfermas no presentan hirsutismo.

La frecuencia de la HSC -un trastorno que se hereda en forma autosómica recesiva- de inicio tardío no se conoce, pero los estudios más recientes sugieren que la enfermedad es relativamente común en las mujeres con hirsutismo. La incidencia de la deficiencia atípica de 21-hidroxilasa y de 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa es del 5% al 20%. Los diferentes tipos de deficiencia enzimática se asocian con las mismas manifestaciones clínicas.

La HSC de inicio tardío secundaria a la deficiencia de 21-hidroxilasa o de 11-beta hidroxilasa se asocia con hirsutismo de inicio en la menarca. En ambos casos hay un aumento de 17-hidroxiprogesterona. La deficiencia de 3-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa es más difícil de diagnosticar; la prueba de estimulación con ACTH puede ser útil.

Los tumores suprarrenales (benignos y malignos) se asocian casi siempre con niveles de DHEA-S de más de 8 pg/ml. Los estudios por imágenes son de gran valor diagnóstico. La RM ponderada en T2 puede ser especialmente útil para diferenciar un feocromocitoma de un carcinoma o de un adenoma benigno. Cuando los resultados de los estudios por imágenes no son categóricos, la cateterización venosa selectiva puede ser de ayuda para localizar el sitio de producción excesiva de andrógenos.

Diagnóstico

El momento de inicio y la progresión son datos importantes en las mujeres con hirsutismo. Por ejemplo, el hirsutismo que comienza en la pubertad y que progresa lentamente sugiere SOP o HSC de inicio tardío; en cambio, el que aparece en forma brusca y que se asocia con signos de virilización suele ser secundario a un tumor productor de andrógenos. Las irregularidades menstruales y otros signos clínicos pueden orientar el diagnóstico. Ciertos fármacos son causa de hirsutismo. La galactorrea sugiere hiperprolactinemia. Cabe recordar que la gravedad del hirsutismo no sólo depende de la magnitud del hiperandrogenismo; los factores genéticos y étnicos son importantes en este sentido.

En el examen físico es fundamental prestar atención a las regiones de la piel con mayor actividad de la 5-alfa reductasa, ya que el hirsutismo consiste en la conversión del vello en pelo terminal en áreas dependientes de los andrógenos. El hirsutismo debe diferenciarse de la hipertricosis, un exceso de vello en áreas no dependientes de los andrógenos.

La escala semicuantitativa de Ferriman y Gallwey, un instrumento útil para determinar la gravedad del hirsutismo, evalúa las características del vello en 9 áreas diferentes, en una escala de 0 (ausencia de hirsutismo) a 4 puntos (hirsutismo grave). Dicho instrumento se correlaciona bien con la concentración sérica de andrógenos y con la actividad de la 5-alfa reductasa. No obstante, cualquier método de valoración debe analizarse en el contexto de las características étnicas de la paciente.

Las pacientes con signos de virilización deben ser sometidas a un algoritmo diagnóstico intensivo. Si bien el examen abdominal es necesario para detectar tumores palpables, cabe recordar que algunas neoplasias productoras de andrógenos son pequeñas y que las pacientes con hirsutismo pueden tener obesidad.

La determinación de los niveles de testosterona en suero es el estudio bioquímico inicial en cualquier paciente con hirsutismo. Aunque los niveles de más de 6 nmol/l sugieren fuertemente la etiología neoplásica, la concentración más baja no descarta dicho origen. La androstenediona es producida por los ovarios y por las glándulas suprarrenales; no se une a las globulinas de unión a las hormonas sexuales. La DHEAS se produce casi exclusivamente en las suprarrenales; por lo tanto, los valores normales en combinación con un aumento de la testosterona sugieren con firmeza el origen ovárico. Las pacientes con SOP, no obstante, pueden presentar aumentos leves; en estos casos, la valoración de la LH es de gran utilidad. Otros estudios incluyen la determinación de FSH, de hormonas tiroideas y de prolactina. La concentración sérica de la prolactina aumenta en alrededor del 15% de las mujeres con SOP; cuando los niveles superan las 1 500 mU/l es necesario el estudio radiológico de la silla turca para descartar microadenomas hipofisarios secretores de prolactina.

La ecografía pelviana es de mucha utilidad para conocer el tamaño y la morfología de los ovarios y para establecer el espesor endometrial, un parámetro muy importante en las pacientes con amenorrea por el mayor riesgo de hiperplasia. En los ovarios poliquísticos hay un engrosamiento del estroma en combinación con 10 quistes o más distribuidos en forma de collar en la periferia de la glándula.

Tratamiento

El principal objetivo de la terapia es disminuir el índice de crecimiento del cabello o reducir la frecuencia con la cual debe eliminarse el exceso de vello. A pesar del tratamiento médico exitoso, a menudo es necesaria la eliminación mecánica del vello. Sólo el vello sensible a las hormonas sexuales se modifica con el tratamiento médico, el cual debe mantenerse al menos durante 6 meses para determinar su eficacia. Por lo general, la interrupción de la terapia se asocia con la reaparición del trastorno. La mayoría de los fármacos utilizados en el tratamiento del hirsutismo están contraindicados durante la gestación.

Medidas cosméticas

Tienen un papel importante en el tratamiento del hirsutismo. La decoloración remueve el pigmento del vello. El principio activo en la mayoría de los preparados es el peróxido de hidrógeno al 6%. A menudo se lo combina con amoníaco. El peróxido de hidrógeno blanquea, suaviza y oxida el cabello. La irritación cutánea y los trastornos en la coloración del cabello son algunas de las desventajas asociadas. Numerosos preparados comerciales son fáciles de usar y de bajo costo.

El rasurado es eficaz y no modifica la cantidad, calidad o textura del cabello; además, puede mejorar los resultados de la electrólisis. Las cremas depilatorias hidrolizan los puentes disulfuro.

La depilación mecánica es útil en áreas con poco pelo (cejas y pezones). El dolor, la irritación cutánea, la pigmentación y la foliculitis son algunas de las complicaciones. La depilación con cera dura más (hasta 6 semanas); la irritación, la foliculitis y las quemaduras son algunos de los efectos adversos.

La electrólisis representa la única forma de remoción permanente del cabello. Para ello se inserta una aguja en el folículo piloso y se aplica una corriente eléctrica que lo destruye. La infección por el virus del herpes simple puede reactivarse por este procedimiento. El tratamiento es costoso, doloroso y requiere numerosas sesiones. Las pacientes con mayor riesgo de presentar endocarditis bacteriana o que tienen reemplazos articulares deben recibir antibióticos en forma profiláctica. La terapia con láser prolonga la fase telógena; sin embargo, es una opción costosa de tratamiento.

La reducción de peso en las mujeres con hirsutismo y obesidad puede corregir los niveles de las gonadotrofinas, la secreción de las hormonas sexuales, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina; estos cambios mejoran el patrón menstrual y aumentan la eficacia de otras terapias. El orlistat y la sibutramina son fármacos que se utilizan para reducir el peso. Un estudio no controlado sugirió el beneficio de la acupuntura.

Tratamiento farmacológico específico

Es útil para retrasar el crecimiento del vello nuevo; suele ser más eficaz cuando se lo utiliza en forma combinada con medidas cosméticas. Un grupo de fármacos actúa mediante la supresión de la producción de andrógenos mientras que otro grupo reduce el efecto de las hormonas en la piel. La selección de un determinado medicamento depende de la gravedad del hirsutismo, de la preferencia de la enferma y de la necesidad de tratar patologías subyacentes.

Supresión de la producción de andrógenos

Las progestinas sintéticas, por ejemplo, el acetato de medroxiprogesterona y el megestrol, son antiandrógenos débiles. El primero desciende la producción de testosterona y la concentración de la hormona libre. Se lo administra en forma continua en dosis de 20 a 40 mg por día por vía oral o por vía intramuscular, en dosis de 150 mg cada 6 semanas a 3 meses. No debe utilizarse durante el embarazo. La trombosis, la retención de líquidos, los cambios en el peso corporal, los trastornos de la función hepática y la depresión son algunos de los efectos adversos de las progestinas.

Los anticonceptivos orales (AO) representan la primera opción de terapia para la mayoría de las mujeres con hirsutismo; suprimen la producción ovárica de andrógenos mediada por la LH. El componente estrogénico induce un aumento de los niveles de las globulinas de unión a las hormonas sexuales y, por ende, una disminución de la testosterona libre biodisponible. El progestágeno controla el ciclo menstrual y evita la hiperplasia del endometrio. La anticoncepción es indispensable cuando se utilizan antiandrógenos. Los preparados con acetato de ciproterona se asocian con actividad antiandrogénica específica; dicha progestina es útil para el tratamiento del acné y del hirsutismo.

Los efectos adversos de los AO incluyen el aumento del peso, las náuseas, la labilidad emocional y la tensión mamaria. El antecedente de tromboembolismo representa una contraindicación para su uso. La hipertensión, en las pacientes con SOP, es otra contraindicación. Los estrógenos sintéticos no deben utilizarse en las mujeres con diabetes y complicaciones microvasculares.

La metformina, en dosis de 1 500 a 1 700 mg por día, es útil en las pacientes con SOP, ya que reduce los niveles de insulina y testosterona, y normaliza el ciclo menstrual. Diversos estudios confirmaron que disminuye el hiperandrogenismo en esas pacientes y puede ser aún más eficaz cuando se la utiliza simultáneamente con antiandrógenos (flutamida).

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas, administrados en forma continua, inducen una desensibilización de los receptores GnRH y, en consecuencia, disminuyen la secreción de gonadotrofinas y de esteroides ováricos. Se deben administrar por vía parenteral y son costosos, de forma que su uso se reserva para casos muy particulares.

Supresión de la producción suprarrenal de andrógenos

Los glucocorticoides disminuyen la concentración de los andrógenos al suprimir la secreción hormonal mediada por la ACTH. Sin embargo, se asocian con numerosos efectos adversos y su utilización se limita a situaciones específicas, por ejemplo en las enfermas con deficiencia aislada de 21-hidroxilasa de inicio tardío.

La dexametasona en dosis bajas (0.25 mg en días alternos) es una opción válida, especialmente en las mujeres con hiperandrogenismo secundario a la mayor producción suprarrenal de andrógenos. Los glucocorticoides están indicados en todas las formas de HSC.

El ketoconazol es un antimicótico que inhibe diversas isoenzimas del sistema del citocromo P450 involucradas en la síntesis de andrógenos por los ovarios y por las glándulas suprarrenales. Su uso prolongado se asocia con toxicidad hepática.

Bloqueo periférico de la acción de los andrógenos

Puede lograrse con competidores específicos de los receptores de la testosterona y de la DHT o con los inhibidores de la 5- alfa reductasa.

El acetato de ciproterona es un competidor de los receptores, muy utilizado en el Reino Unido para el tratamiento del hirsutismo. También es eficaz cuando se lo usa en combinación con estrógenos transdérmicos. Sin embargo, su perfil de seguridad a largo plazo todavía no se estableció. El aumento de peso, el edema, la cefalea, la fatiga y los cambios del humor son algunos efectos adversos.

La espironolactona forma complejos con los receptores intracelulares de los andrógenos; además, inhibe la síntesis de andrógenos al interferir con el sistema enzimático citocromo P450. Se la usa en dosis de 50 a 200 mg por día; la eficacia clínica está relacionada con la dosis. El efecto adverso más frecuente es la polimenorrea. Otros efectos adversos incluyen síntomas gastrointestinales y neurológicos. La espironolactona está contraindicada en las pacientes con daño renal y en las que utilizan diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II. Está totalmente contraindicada en la gestación.

El finasteride es un inhibidor de la 5-alfa reductasa; se la utiliza en la hiperplasia prostática benigna y en el hirsutismo. Es un fármaco seguro en las mujeres posmenopáusicas. El fármaco debe interrumpirse al menos 3 meses antes de la concepción planificada. En dosis de 5 mg por día se asocia con una reducción importante de la concentración sérica de DHT.

La flutamida es un antiandrógeno no esteroide. Podría ser útil como monoterapia en las mujeres que no pueden recibir estrógenos. La toxicidad hepática grave es su principal inconveniente, señala por último el experto.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología