Revisan las Nuevas Modalidades de Tratamiento para el Angioedema Hereditario

• AUTOR : Firszt R, Frank M
• TITULO ORIGINAL : An Overview of Novel Therapies for Acute Hereditary Angioedema
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 11(6):383-388, 2010
• MICRO : En la actualidad se dispone de cinco preparados nuevos para el tratamiento de los episodios agudos del angioedema hereditario, que seguramente revolucionarán la estrategia de tratamiento en el futuro cercano.

Introducción

El angioedema hereditario (AH) es un trastorno autosómico dominante poco frecuente que se caracteriza por la deficiencia o la disfunción del C1-inhibidor (C1-INH; AH tipo 1 y tipo 2, respectivamente). La causa del AH tipo 3, en cambio, es menos comprendida. Todas las formas se asocian con episodios recurrentes de angioedema no pruriginoso y no doloroso secundario al aumento de la permeabilidad vascular de las vénulas poscapilares, con pasaje de plasma hacia la dermis. Los episodios de angioedema en los pacientes con AH no obedecen a la liberación de histamina y los enfermos no presentan síntomas alérgicos con mayor frecuencia que la población general. El angioedema puede afectar las extremidades, el rostro, los genitales, el tracto gastrointestinal y la mucosa del aparato respiratorio. En aproximadamente la cuarta parte de los pacientes, el dolor abdominal intenso es el síntoma de presentación; la falta de diagnóstico preciso puede motivar cirugías innecesarias. Asimismo, aproximadamente una tercera parte de los pacientes presenta eritema marginado al inicio del ataque.

Aunque la enfermedad puede comenzar a cualquier edad, la mayoría de los pacientes presenta el primer episodio en la niñez; los ataques se suelen agravar hacia la adolescencia. El primer episodio, sin embargo, puede aparecer a edades muy avanzadas. Con mucha frecuencia, el diagnóstico se establece varios años después de la aparición de los primeros síntomas.

Por lo general, los episodios de angioedema son esporádicos; no obstante, en aproximadamente la tercera parte de los casos, los traumatismos mínimos, el estrés y la menstruación pueden iniciar un episodio. Los estrógenos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina son otros desencadenantes. En general, los episodios se agravan lentamente en el transcurso de las primeras 24 a 36 horas y remiten en las 48 a 72 horas posteriores. No obstante, en algunos pacientes, los ataques de dolor abdominal pueden persistir 4 a 5 días y el edema periférico puede perdurar hasta 9 días. Habitualmente, el edema es autolimitado pero cuando está comprometida la vía respiratoria, la enfermedad puede ser fatal.

Fisiopatología y diagnóstico del AH

El C1-INH es un inhibidor de serinproteasas y el principal inhibidor del C1r y del C1s y de las serinproteasas asociadas con la lectina de unión a la manosa (MASP) de la vía del complemento. Al inhibir estas enzimas, el C1-INH evita la activación excesiva del complemento por complejos de antígenos y anticuerpos. También inhibe la cascada intrínseca de la coagulación, las vías de formación de quinina y los sistemas fibrinolíticos. En la cascada de la coagulación, el C1-INH inhibe los fragmentos activos del factor XII (Hageman) y el factor XI y, en la vía fibrinolítica, el activador tisular del plasminógeno y la plasmina. Además, el C1-INH inhibe la kalicreína, una enzima que transforma el quininógeno en bradiquinina. Los estudios recientes sugieren que la bradiquinina es el mediador principal en los episodios de angioedema.

En la década del sesenta se descubrió que el AH obedecía a la presencia de niveles anormalmente bajos del C1-INH; luego, se identificó el segundo tipo de AH, atribuible a la pérdida de la función de la enzima. El AH tipo 1 obedece a mutaciones en uno de los alelos del gen del C1-INH; el trastorno se asocia con baja concentración de la enzima, con actividad normal. El AH tipo 2, en cambio, se caracteriza por mutaciones en uno de los alelos que afectan el sitio activo de la enzima; por ende, los niveles del C1-INH son normales pero la funcionalidad está altera. El AH tipo 3 aparece sobre todo en las mujeres y suele estar asociado con los estrógenos. Los pacientes tienen sintomatología característica del AH pero no se identifican alteraciones en el sistema del complemento o de las quininas.

El diagnóstico de AH debe sospecharse en los sujetos con episodios recurrentes de angioedema sin urticaria, ataques recurrentes de dolor abdominal, antecedentes familiares o con edema de laringe de etiología desconocida. Sin embargo, cabe recordar que la historia familiar puede estar ausente.

Los pacientes con AH tipo 1 y tipo 2 tienen niveles permanentemente bajos de C4, incluso en los períodos asintomáticos. La medición del C1-INH y del C4 representan los primeros estudios en el algoritmo diagnóstico. Cuando el C4 está bajo y el C1-INH es normal, se debe evaluar la función del C1-INH; no obstante, la valoración de su funcionalidad no es sencilla y los métodos disponibles no son confiables.

La forma adquirida de angioedema por lo general se observa en sujetos de edad avanzada que presentan anticuerpos contra el C1-INH o neoplasias. Asimismo, algunos pacientes con enfermedades autoinmunes consumen C1-INH y presentan ataques de angioedema; en estos casos se comprueban niveles bajos de C4 y de C1q (cuya concentración es normal en los sujetos con AH verdadero).

Tratamiento del AH

Terapias tradicionales

Hasta 2009, el tratamiento del AH consistía en la administración prolongada de andrógenos y en la evitación de los posibles desencadenantes. Sin embargo, la estrategia de tratamiento de los episodios agudos no era satisfactoria, ya que no se disponía de agentes específicos. Los andrógenos atenuados reducen la frecuencia de los ataques y tienden a normalizar los niveles del C4 y del C1-INH, por mecanismos que todavía no se comprenden por completo. Sin embargo, estos fármacos no son útiles durante los episodios agudos.

El danazol fue el primer fármaco utilizado en este sentido; es bastante bien tolerado y representa el andrógeno de elección. Inicialmente se utiliza en dosis de 200 mg tres veces por día, con descensos graduales hasta alcanzar la cantidad mínima eficaz para prevenir los episodios.

No obstante, la terapia con andrógenos se asocia con múltiples efectos adversos, en ocasiones de tal magnitud que motivan la interrupción del tratamiento. La masculinización, las cefaleas, el aumento del peso, el hirsutismo, los trastornos de la función hepática y las alteraciones en los niveles de lípidos son los más comunes. Además, la administración prolongada de los andrógenos no está indicada en los niños ni en las embarazadas.

Los antifibrinolíticos también son utilizados en la prevención de los episodios de angioedema; estas drogas inhiben la conversión del plasminógeno a plasmina pero todavía no se conocen los mecanismos por los cuales son beneficiosas en el AH. El ácido aminocaproico es un fármaco útil de esta clase; así como el ácido tranexámico, aunque no se encuentra disponible en los EE.UU. Estas drogas requieren 48 horas para ejercer su efecto. La miositis dolorosa, los trastornos en la visión de los colores y las manifestaciones gastrointestinales son algunos efectos adversos asociados.

El plasma fresco congelado ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento agudo del AH, dado que aporta C1-INH. Muy ocasionalmente, esta forma de terapia puede asociarse con exacerbaciones de los ataques de AH.

En resumen, aunque el tratamiento del AH por lo general es bien aceptado, las estrategias mencionadas no son eficaces en todos los pacientes.

Nuevas formas de tratamiento

Cinco nuevos productos están disponibles o en los últimos pasos para su aprobación. Dos laboratorios producen C1-INH purificado a partir de plasma humano obtenido de cientos de dadores. Uno de ellos ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para la profilaxis de los episodios agudos de angioedema en los adolescentes y en los adultos con AH, mientras que el otro preparado fue aprobado para el tratamiento de los ataques abdominales y faciales agudos en los adolescentes y adultos. Un tercer laboratorio produce C1-INH humano recombinante, en vías de aprobación.

Los dos productos restantes apuntan específicamente a la regulación de las vías que intervienen en la formación de quininas. La ecalantida es un inhibidor de la kalicreína, recientemente aprobado por la FDA. El icatibant es un antagonista de los receptores tipo 2 de la bradiquinina, disponible en múltiples países de Europa pero no en los EE.UU.

Terapia de reemplazo con C1-INH

En un trabajo controlado y aleatorizado en 11 pacientes con AH, realizado en 1996, el C1-INH purificado preparado por una empresa austríaca se asoció con mejoría de los síntomas en el transcurso de los 55 minutos, en comparación con 563 minutos en promedio en los sujetos que recibieron placebo. Además, las infusiones de C1-INH casi normalizaron los niveles de C4 y de C1-INH.

El C1-INH purificado se comercializa en Europa desde principios de la década del ochenta. Dos laboratorios de la industria farmacéutica han recibido la aprobación para la producción de C1-INH purificado a partir del plasma; en ambos casos, el tratamiento consiste en el reemplazo del C1-INH obtenido a partir de un pool de plasma humano pasteurizado y sometido a múltiples procesos de purificación. Los dos preparados se administran por vía intravenosa y aunque ambos son similares, uno está aprobado para la profilaxis y el otro, para la terapia aguda.

En el contexto de la profilaxis, la dosis utilizada es de 1 000 unidades por vía intravenosa cada 3 a 4 días. El preparado para el tratamiento agudo se usa en dosis de 20 unidades/kilo, por vía intravenosa. Numerosos trabajos confirmaron la eficacia de este producto en el alivio sintomático de los episodios agudos de angioedema ya que evita rápidamente la progresión del edema de la laringe.

La posibilidad de transmisión de enfermedades es la principal preocupación asociada con el uso de C1-INH purificado; sin embargo, después del tratamiento de cientos de pacientes, este fenómeno no se refirió en ninguna oportunidad. La cefalea y la fiebre son otros efectos adversos asociados con el tratamiento; ocasionalmente, se refirieron reacciones anafilactoides. El preparado es seguro en los niños y en las embarazadas y se ha observado que es útil en la profilaxis a corto plazo, durante las cirugías y los procedimientos odontológicos. Aunque el C1-INH purificado debe administrarse por vía intravenosa, los pacientes pueden realizar el tratamiento en sus domicilios.

Una compañía holandesa produce una tercera forma de C1-INH recombinante humano aislado de la leche de conejos transgénicos. El preparado se asoció con mejoría rápida de los síntomas en todos los tipos de ataques; aproximadamente el 80% de los pacientes presentó alivio sintomático en el transcurso de las 2 horas. La producción de este preparado podría ser ilimitada; no obstante, otra ventaja es el menor riesgo de contagio. Sin embargo, debe administrarse en dosis elevadas y se asocia con vida media corta.

Inhibidores de la formación y de la respuesta a la quinina

Los tres productos mencionados con anterioridad reemplazan el C1-INH y, en teoría, restauran la inhibición normal de la kalicreína. Otros dos productos están dirigidos contra este sistema y afectan en forma directa la vía de la bradiquinina, posiblemente responsable en la aparición del angioedema.

La ecalantida es un inhibidor reversible de la kalicreína que se prepara por tecnología molecular en la levadura Pichia pastoris. Se la puede administrar por vía intravenosa o subcutánea. Un estudio reciente en 71 pacientes reveló que el fármaco es muy eficaz para el tratamiento de los episodios agudos; sin embargo, debido a su corta vida media no se puede utilizar en forma de profilaxis. La FDA aprobó su uso en dosis de 30 mg por vía subcutánea. Aproximadamente el 4% de los pacientes presenta una reacción anafiláctica luego de la administración.

El icatibant es un antagonista fuerte y competitivo de los receptores tipo 2 de la bradiquinina. Se han realizado 2 estudios a doble ciego en los EE.UU., Canadá, América Latina y Australia (FAST-1) y en Europa e Israel (FAST-2). Los resultados motivaron la aprobación del icatibant en Europa para el tratamiento de los episodios agudos; todavía, sin embargo, su uso no está aprobado en los EE.UU. Ambos preparados se asocian con riesgo de reacciones alérgicas y los dos tienen vida media corta. Además, pueden inducir reacciones locales y se desconocen los efectos a largo plazo de la inhibición del sistema de la bradiquinina en los seres humanos. Aun así, debido a que ambos productos se utilizan para el tratamiento de los episodios agudos es muy poco probable que tengan consecuencias desfavorables en este sentido. Ambos se administran por vía subcutánea y no se asocian con riesgo de infecciones.

Conclusiones

Las terapias tradicionales para el AH no son eficaces en todos los pacientes y muchas se asocian con efectos adversos intolerables. La mejor comprensión de la patogenia del AH permitió la elaboración de nuevos productos, mucho más específicos y eficaces. En este sentido, la terapia de reemplazo con plasma humano purificado o con C1-INH recombinante, los inhibidores recombinantes de la kalicreína y los antagonistas de los receptores de la bradiquinina 2 han demostrado ser eficaces. La terapia prolongada con andrógenos atenuados podría utilizarse cada vez menos porque las nuevas estrategias de tratamiento interrumpen rápidamente la progresión del ataque. El C1-INH purificado también parece útil en la profilaxis a corto y a largo plazo. Es posible que, en el futuro inmediato, estas nuevas modalidades revolucionen el tratamiento del AH, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología