Revisión sobre el Impacto de Diferentes Píldoras Anticonceptivas sobre Parámetros Hemostáticos y Metabólicos

• TITULO : Revisión sobre el Impacto de Diferentes Píldoras Anticonceptivas sobre Parámetros Hemostáticos y Metabólicos
• AUTOR : Lete I, Chabbert-Buffet N, Pintiaux A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Haemostatic and Metabolic Impact of Estradiol Pills and Drospirenone-Containing Ethinylestradiol Pills vs. Levonorgestrel-Containing Ethinylestradiol Pills: A Literature Review
• CITA : European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 20(5):329-343, Oct 2015
• MICRO : La píldora con estradiol y acetato de nomegestrol tiene menor impacto hemostático y metabólico que otros anticonceptivos orales, por lo que puede ser un candidato prometedor para reducir el riesgo de tromboembolismo venoso asociado con el uso de anticonceptivos.

Introducción

Los anticonceptivos orales combinados se asocian con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) de 2.8 veces. Los estudios epidemiológicos han mostrado que las mujeres que toman anticonceptivos orales combinados de tercera generación o con drospirenona (DRSP) están expuestas a mayor riesgo trombótico que las que toman los de segunda generación. Esto podría ser resultado del mayor contenido de estrógenos de los nuevos anticonceptivos orales combinados, con cambios más pronunciados en la coagulación.

Si bien el riesgo absoluto de TEV es bajo, aún es preocupante, dado que aproximadamente 100 millones de mujeres en el mundo toman anticonceptivos orales.

El TEV es de origen multifactorial o multigénico y su presentación aumenta cuando existe más de un factor de riesgo. Los factores de riesgo comprenden tanto factores adquiridos como congénitos. Entre los adquiridos se incluyen cirugía mayor, traumatismos, terapias para el cáncer, accidente cerebrovascular, enfermedades autoinmunitarias, edad avanzada, obesidad, embarazo, período posparto, terapias de reemplazo hormonal, viajes en avión de larga distancia e inmovilidad. Entre las causas congénitas se encuentran trombofilia genética, factor V de Leiden, déficit de antitrombina, déficit de proteína C o de proteína S. Los anticonceptivos orales combinados pertenecen al grupo de factores de riesgo moderados para TEV. La mayoría de los factores de riesgo clínico son infrecuentes en mujeres en edad reproductiva. La mayoría de las usuarias de anticonceptivos orales combinados que presentan TEV no tienen un trastorno hereditario de la coagulación. Los factores de riesgo genéticos contribuyen con sólo 30% de la historia familiar de TVE. Además, en las mujeres con trombofilia, los antecedentes familiares de TEV constituyen un mal indicador, lo que implica que la evaluación de rutina antes del inicio de la anticoncepción oral no sería una solución.

Como se mencionó, el TEV suele tener lugar en presencia de múltiples factores de riesgo. El empleo de anticonceptivos orales combinados así como la cirugía, la inmovilidad o el embarazo, pueden considerarse factores desencadenantes. El empleo de estos fármacos interactúa con vulnerabilidades personales como trombofilia congénita o adquirida; provoca cambios en la coagulación que modifican el estado protrombótico preexistente. Asimismo, si bien el riesgo absoluto es bajo, el TEV puede ser grave y aun fatal.

Los autores realizaron una búsqueda en Medline/Pubmed entre 1990 y 2014. Para revisar la influencia de la píldora anticonceptiva sobre marcadores hemostáticos y metabólicos, se centraron en cuatro anticonceptivos orales combinados: la combinación de segunda generación etilinestradiol (EE)/levonorgestrel (LNG) (que es la recomendada por la Agencia Europea de Medicamentos como comparador para investigar el riesgo de TEV); la pastilla de cuarta generación con EE y DRSP (la más utilizada pero más asociada con riesgo de trombosis venosa que los anticonceptivos orales combinados con LNG); la combinación del éster de valerato de 17 beta estradiol (E2V)/dienogest (DNG) en un esquema cuatrifásico (la primera píldora de estrógeno natural) y la píldora monofásica E2/acetato de nomegestrol (NOMAC) (píldora de estrógeno natural estructuralmente idéntico al estrógeno producido por los ovarios de mujeres sanas).

Marcadores hemostáticos afectados por las píldoras con EE

Los mecanismos posiblemente implicados en el riesgo incrementado de TEV incluyen el efecto directo de los estrógenos sobre la pared vascular, cambios en los factores que promueven la disfunción endotelial y cambios en los factores de coagulación. La concentración y función de las proteínas hemostáticas no es el único factor de riesgo de TVE. Las células y componentes celulares asociados con inflamación y las plaquetas también pueden afectar el riesgo trombótico. Varios factores que pertenecen a las vías procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticas se ven afectados por el empleo de anticonceptivos orales combinados. El EE modifica factores hemostáticos y proteínas hepáticas, mientras que estos efectos están modulados por el tipo de progestágeno. Poco después de la ingestión, el EE incrementa los factores procoagulantes y disminuye los anticoagulantes, en particular, la proteína S. En contraste, el consumo de progestágenos solos ha demostrado aumentar tanto la proteína S como la potencia fibrinolítica.

Los anticonceptivos orales combinados con EE aumentan entre 30% y 50% la actividad de los factores de coagulación I (fibrinógeno), II, VII, VIII, IX, X y XI, y reducen la actividad de anticoagulantes naturales como la proteína S en 30% a 40%. Debido a la disminución de la actividad de la proteína S, un efecto importante de estos fármacos sobre la coagulación es una resistencia adquirida a la proteína C activada (PCA), un fenotipo protrombótico. Para equilibrar esta hipercoagubilidad, se produce activación de la fibrinólisis, como se manifiesta por los niveles más altos de dímero D y fragmento de protrombina 1+2 (F 1+2).

El efecto protrombótico de los anticonceptivos orales combinados puede considerarse relacionado con la «estrogenicidad total» de la formulación, que se relaciona con la dosis creciente de estrógenos pero disminuye con la actividad antiestrogénica del compuesto de progestágenos. En general, aquellos con mayor estrogenicidad total se asocian con mayor riesgo trombótico. La globulina ligadora de hormonas sexulares (SHBG, por su sigla en inglés) se ha propuesto como marcador de potencia estrogénica y de riesgo trombótico en usuarias de anticonceptivos orales. Las concentraciones de protrombina F1+2 y dímero D reflejan la activación global de sistemas de coagulación y fibrinólisis. Las concentraciones aumentadas de estos factores señalan tendencia trombótica. El perfil adecuado del impacto hemostático de la píldora debería incluir la medición de los siguientes marcadores: F1+2, dímero D, resistencia adquirida a PCA y proteína S.

Riesgos metabólicos

Los componentes hormonales de los anticonceptivos orales combinados tienen efectos sobre la inflamación y el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

Los cambios metabólicos son similares a los observados en individuos con riesgo aumentado de enfermedad coronaria, como aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), triglicéridos, insulina, resistencia a la insulina y niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Se informaron pocos casos de pancreatitis en mujeres por hiperlipidemia inducida por anticonceptivos orales combinados.

Perfil hemostático

El LNG es probablemente uno de los progestágenos más utilizados en los anticonceptivos orales combinados y su combinación con EE ha sido muy estudiada. En varios estudios se ha comparado con anticonceptivos orales combinados de tercera generación (con desogestrel [DSG] o gestodeno [GSD]). En general, no se observaron efectos diferenciales de anticonceptivos orales combinados con DSG/GSD y con LNG para marcadores de TVE. Más recientemente, se confirmó que los efectos de los anticonceptivos orales combinados sobre marcadores hemostáticos varían de acuerdo con el progestágeno, donde el LNG se asoció con un efecto menos pronunciado que el DSG. En general, esto podría explicar los resultados epidemiológicos que mostraron que los anticonceptivos orales combinados con DSG o GSD se asociaron con significativamente mayor riesgo de TVE, en comparación con aquellos con LNG. En un estudio de 2003, con 707 mujeres, se compararon anticonceptivos orales combinados con LNG con aquellos con DSG, norgestimato o GSD. Los cambios en los marcadores hemostáticos fueron menores con dosis más bajas de EE. Se cree que la reducción de EE en los anticonceptivos orales combinados resulta en pequeños cambios en los marcadores hemostáticos, lo que sugiere un perfil hemostático más favorable. En 2013, la Agencia Europea de Medicamentos confirmó que el riesgo conocido de TVE con todas las dosis de ACO (EE < 50 µg) era bajo.

En cuanto a los anticonceptivos orales combinados con DRSP, se estudiaron EE 20 µg/DRSP 3 mg y EE 20 µg/DSG 150 µg y se observó aumento de los niveles de trombina, F 1+2 y dímero D.

En otro orden, E2/NOMAC induce menores cambios en los marcadores de coagulación y fibrinólisis, en comparación con EE 20 µg/LNG 100 µg.

Perfil lipídico

El efecto de la píldora sobre el aumento de los niveles de lípidos parece relacionarse con las propiedades andrógenicas de los progestágenos. Por ejemplo, los anticonceptivos orales combinados con LNG presentan efectos menos favorables sobre el perfil lipídico frente a los que tienen DNG, dado que este último es menos androgénico que LNG, pero las dosis de EE y LNG en las píldoras con dicha combinación parecen desempeñar un papel central. Los anticonceptivos con progestágenos de tercera generación tienen un menor impacto metabólico que los que contienen LNG, dado que los progestágenos de segunda generación son más potentes, tienen actividad androgénica e inducen cambios en el perfil lipídico que conducen a aterosclerosis. En general, los progestágenos con propiedades androgénicas pueden revertir los beneficios lipídicos de los estrógenos, mientras que los derivados similares a la progesterona pueden, con mayor probabilidad, preservar estos beneficios.

Perfil de carbohidratos

Las combinaciones de LNG con EE aumentan la segunda fase de secreción de insulina entre 60% y 90% pero no afectan la vida media de la insulina. En comparación, los anticonceptivos orales combinados con DSG aumentan la vida media de insulina un 28% sin afectar la secreción de insulina. Los progestágenos no androgénicos tienen un efecto neutral sobre el metabolismo de los carbohidratos.

Discusión

Con los años, la píldora anticonceptiva ha evolucionado para reducir el riesgo trombótico al disminuir la dosis de EE y utilizar nuevos progestágenos. Estos últimos fueron modificados para minimizar sus efectos androgénicos y su impacto sobre el metabolismo de los lípidos y carbohidratos. Los anticonceptivos orales combinados de tercera generación son menos capaces de contrarrestar el efecto protrombótico del EE, en comparación con los progestágenos de segunda generación, aun aquellos con dosis muy bajas de EE.

Con respecto a los nuevos progestágenos, como la DRSP, no tiene propiedades androgénicas pero puede no oponerse en forma suficiente al efecto del EE sobre ciertos marcadores hemostáticos. En comparación con los de tercera generación o con DRSP, los que contienen LNG se asocian con el menor riesgo de TEV, probablemente porque su estrogenicidad total es menor que la de los primeros.

De las píldoras con «estrógenos naturales», E2/NOMAC presenta resultados significativamente más favorables sobre los marcadores hemostáticos que E2V/DNG. Además, E2/NOMAC no afecta el metabolismo lipídico, especialmente de los triglicéridos. Esto es de interés, ya que se ha demostrado que la hipertrigliceridemia aguda induce hiperactividad plaquetaria en mujeres sanas y con síndrome de ovarios poliquísticos.

Los autores concluyen que su búsqueda respecto de los anticonceptivos orales combinados que pueden afectar en menor medida el perfil hemostático indicó que E2/NOMAC podría ser el candidato más prometedor, con resultados significativamente favorables sobre los marcadores hemostáticos y efecto neutral sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología