Riesgo de Diabetes Tipo 2 en el Contexto del Tratamiento con Estatinas

• TITULO : Riesgo de Diabetes Tipo 2 en el Contexto del Tratamiento con Estatinas
• AUTOR : Navarese P, Szczesniak A, Suryapranata H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Statins and Risk of New-Onset Diabetes Mellitus: Is There a Rational e for Individualized Statin Therapy?
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 14(2):79-87, Abr 2014
• MICRO : Las estatinas reducen los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad y el riesgo de eventos cardiovasculares; sin embargo, cada vez más indicios avalan un mayor riesgo de aparición de diabetes en relación con el uso de ciertas estatinas. El tratamiento individualizado, en función del riesgo cardiovascular y metabólico, parece razonable.

Introducción

Las estatinas son los fármacos más utilizados en todo el mundo para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, en los últimos años surgió preocupación por el posible aumento del riesgo de aparición de diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) en el contexto del tratamiento con estos fármacos; de hecho, la Food and Drug Administration de los EE.UU. incluyó un alerta en este sentido.

Relación entre las estatinas y el riesgo de aparición de DBT2

Las estatinas reducen la función de las células beta del páncreas y la secreción de insulina por medio de la inhibición de las vías de señalización del calcio, inducidas por la glucosa. La disminución de la síntesis de trifosfato de adenosina, por la supresión de la biosíntesis de ubiquinona, se asocia con compromiso de la liberación de insulina. Las estatinas parecen inducir la apoptosis de las células beta. Por su parte, la inhibición de la HMG-CoA reductasa, promovida por las estatinas, suprime la síntesis de isoprenoides; el resultado final es la menor expresión del transportador de glucosa (GLUT) de tipo 4. Sin embargo, este efecto solo parece suceder en el contexto del tratamiento con atorvastatina y lovastatina; en cambio, la pravastatina no afectaría la maduración de las células adiposas.

La adiponectina es una hormona involucrada en diversos procesos metabólicos, entre ellos, la regulación de la glucosa. La reducción de la gluconeogénesis y la mayor captación de glucosa son algunas de las acciones de esta hormona. Se ha observado que los niveles altos de adiponectina reducen el riesgo de aparición de DBT2. En un estudio en pacientes con hipercolesterolemia, la simvastatina disminuyó de manera considerable la concentración de adiponectina y la sensibilidad a la insulina. Se sugirió que las estatinas lipofílicas e hidrofílicas ejercerían efectos diferenciales sobre la adiponectina y la resistencia a la insulina; por ejemplo, la pravastatina, un agente hidrofílico, aumenta los niveles de adiponectina y la sensibilidad a la insulina. En cambio, en un estudio experimental, la rosuvastatina, una estatina más potente y menos hidrofílica que la pravastatina, indujo resistencia a la insulina y aumentó los niveles de hemoglobina glucosilada. Sin embargo, la pravastatina parece reducir ambos parámetros, en tanto que la rosuvastatina también redujo los niveles de adiponectina.

Estatinas y diabetes de diagnóstico reciente

Los resultados de los estudios controlados y aleatorizados al respecto fueron heterogéneos. En el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), la incidencia de diabetes fue 30% más baja en los hombres tratados con 40 mg diarios de pravastatina respecto de los sujetos asignados a placebo; este efecto, en cambio, no se verificó en el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm, en el que los participantes recibieron 10 mg por día de atorvastatina; tampoco en el Heart Protection Study con la utilización de 40 mg diarios de simvastatina.

En el Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), el tratamiento con rosuvastatina, en dosis de 20 mg por día en pacientes con niveles altos de proteína C-reactiva, se interrumpió de manera prematura, debido a que un análisis preliminar demostró una reducción del 44% en la incidencia del criterio principal de valoración; no obstante, paralelamente se comprobó una frecuencia 26% más alta de DBT2.

En un metanálisis de 5 estudios con 51 619 enfermos, 1943 pacientes presentaron DBT2 y se comprobó un incremento leve, pero significativo, del riesgo de esta enfermedad (riesgo relativo de 1.13; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.03 a 1.23, un fenómeno que, en opinión de los autores, pudo haber obedecido al tratamiento con estatinas. Sin embargo, al incluir en el metanálisis el estudio WOSCOPS, el mayor riesgo de DBT2 dejó de ser significativo.

En otro metanálisis de 13 estudios a gran escala, con la inclusión de 91 140 enfermos, se registró DBT2 en el 4.89% de los pacientes tratados con estatinas y en el 4.5% de los sujetos asignados a placebo (odds ratio [OR]: 1.09; IC 95%: 1.02 a 1.17). Sin embargo, los autores destacan que los trabajos no estuvieron específicamente diseñados para valorar el riesgo de diabetes y que el seguimiento máximo no superó los 5 años; además, la definición de diabetes difirió de un trabajo a otro y la enfermedad de inicio reciente no fue un parámetro estrictamente evaluado en todos los estudios. Por estos motivos, es posible que el riesgo real haya sido subestimado.

La dosis y el tipo de estatinas podrían tener una influencia diferente en el riesgo de aparición de diabetes. Por ejemplo, en un estudio poblacional realizado en el ámbito de la práctica diaria, en comparación con la pravastatina (el fármaco de referencia en todos los análisis), se comprobó mayor riesgo de DBT2 en relación con la exposición a atorvastatina (hazard ratio ajustado: 1.22; IC 95%: 1.15 a 1.29), rosuvastatina (HR: 1.18; IC 95%: 1.10 a 1.26) y simvastatina (HR: 1.10; IC 95%: 1.04 a 1.17). En opinión de los autores, el mayor riesgo en los sujetos tratados con rosuvastatina pudo obedecer a la dosis de este agente.

En un metanálisis de 5 estudios aleatorizados con 32 752 enfermos, el tratamiento intensivo con estatinas, respecto de la utilización de estos fármacos en dosis moderadas, se asoció con mayor incidencia de diabetes (OR: 1.12; IC 95%: 1.04 a 1.22). Por el contrario, la incidencia de enfermedad cardiovascular fue del 19.1% y 21.7%, respectivamente (OR: 0.84; IC 95%: 0.75 a 0.94), de modo que se registró un incremento absoluto del 0.8% en los casos de diabetes y una disminución absoluta del 2.6% en el riesgo de eventos cardiovasculares en los participantes que recibieron estatinas en dosis altas.

En el último metanálisis publicado se compararon los índices de DBT2 de diagnóstico reciente en relación con diferentes tipos y dosis de estatinas en 113 394 enfermos. Se constató un gradiente en el riesgo de DBT2 entre los diferentes esquemas de terapia con estatinas; la pravastatina se asoció numéricamente con el OR más bajo de diabetes, respecto del placebo (OR: 1.07; intervalo creíble del 95%: 0.86 a 1.30), mientras que la rosuvastatina se vinculó con 25% más riesgo de diabetes, en comparación con el placebo (OR: 1.25; intervalo creíble del 95%: 0.82 a 1.90). Las probabilidades acumuladas sugirieron que el tratamiento con dosis altas de pravastatina sería el esquema más seguro; respecto del placebo y otras estatinas administradas en dosis elevadas, la pravastatina en dosis altas se asoció con el mejor perfil de seguridad, en términos de la aparición de DBT2. En cambio, la rosuvastatina y la simvastatina se asociaron con el perfil más desfavorable. Los hallazgos se confirmaron con las estatinas en dosis moderadas y, para cada estatina, el incremento de la dosis confirió un riego numéricamente más alto de diabetes de aparición reciente, en comparación con las dosis moderadas. El análisis de metarregresión reveló que el riesgo de aparición de diabetes no estuvo determinado por los efectos hipolipemiantes de las estatinas.

La enfermedad cardiovascular es la causa principal de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Según las recomendaciones vigentes, el control de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) representa un aspecto importante en términos de prevención. Diversos estudios y metanálisis demostraron que las estatinas son útiles en la prevención cardiovascular secundaria, como también en el contexto de la prevención primaria en pacientes de alto riesgo. Se estimó que por cada 255 enfermos tratados durante 4 años y por cada mmol/l de disminución (39 mg/dl) del LDLc, el tratamiento con estatinas se asociaría con 5.4 menos muertes por enfermedad coronaria y casos de infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, respecto de los controles. Por el contrario, se constató un caso más de diabetes por cada 255 pacientes tratados con estatinas. En un metanálisis se evitaron 6.5 eventos cardiovasculares por cada 1000 pacientes/años en el grupo de tratamiento intensivo con estatinas, lo cual corresponde a un número necesario de pacientes a tratar de 155 para los eventos cardiovasculares y un número necesario de pacientes a dañar de 498 para la diabetes de aparición reciente. En prevención secundaria, los beneficios de las estatinas fueron claramente superiores a los riesgos.

En un metanálisis de trabajos con estatinas en prevención primaria no se comprobó una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa, pero se observó una reducción relativa del riesgo de mortalidad del 17% en relación con el tratamiento con estatinas. Los autores concluyeron que la información disponible no fue suficiente para recomendar el uso masivo de estatinas, en términos de la prevención primaria de la enfermedad cardíaca. De hecho, los beneficios absolutos fueron mínimos: fue necesario el tratamiento de 1000 pacientes durante un año para evitar un fallecimiento. Por el contrario, los expertos del Cholesterol Treatment Trialists consideraron que incluso los enfermos con riesgo bajo de eventos cardiovasculares se benefician a partir del tratamiento hipocolesterolémico.

En el contexto de la prevención primaria, la magnitud del mayor riesgo de diabetes es más de 50 veces más bajo, en comparación con el beneficio absoluto cardiovascular: aproximadamente 0.2 por cada 1000 individuos presentan diabetes, en tanto que se evitan 11 eventos cardiovasculares graves en el transcurso de 5 años. De cualquier modo, la decisión de indicar estatinas en prevención primaria debe contemplar el perfil de riesgo cardiovascular y metabólico de cada paciente.

Aval científico para la terapia individualizada con estatinas

La terapia individualizada consiste en la administración de la droga correcta, en la dosis adecuada, en el paciente apropiado y en el momento oportuno. Cada vez se dispone de más indicios que sugieren los beneficios de la terapia individualizada con estatinas, sobre la base del riesgo cardiometabólico del enfermo, el tipo y la dosis de la estatina utilizada y el escenario clínico (prevención primaria o secundaria). En prevención secundaria, no existen dudas de que los beneficios superan el riesgo eventual de aparición de diabetes. En cambio, en prevención primaria, en sujetos de bajo riesgo, la rentabilidad del tratamiento es menos clara y, en particular, se debe considerar el riesgo del tratamiento excesivo en la población general.

En el Treating to New Targets y en el Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) se comparó la incidencia de diabetes de inicio reciente y la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria o antecedente de IAM, pero sin diabetes basal. Los pacientes de estos estudios fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con dosis altas o bajas de estatinas (80 mg de atorvastatina, respecto de 10 mg de atorvastatina, o 20 mg a 40 mg de simvastatina). Se analizaron las diferencias basales de los enfermos con ningún a un factor de riesgo de aparición de diabetes, en comparación con aquellos con 2 a 4 factores de riesgo (glucemia en ayunas > 100 mg/dl, antecedente de hipertensión arterial, índice de masa corporal > 30 kg/m2 e hipertrigliceridemia en ayunas).

Entre los enfermos con ningún a un factor de riesgo al inicio, se registraron 142 casos de diabetes entre los 4407 enfermos asignados a estatinas en dosis altas y 148 casos entre los 4418 pacientes tratados con dosis bajas. En cambio, la frecuencia de eventos cardiovasculares fue significativamente inferior en el grupo asignado a dosis altas. Entre los sujetos con 2 a 4 factores de riesgo, la frecuencia de aparición de diabetes fue de 448 de 3128 enfermos del grupo de dosis altas y de 368 de 3103 pacientes asignados a dosis bajas. No obstante, el riesgo de eventos cardiovasculares fue 18% más bajo en el grupo de dosis altas. El mayor riesgo de aparición de diabetes se observó en los enfermos en quienes se constató la reducción más importante del riesgo de eventos cardiovasculares, en asociación con el uso de estatinas. Sin embargo, se destaca que todos los tratamientos se indicaron en el contexto de la prevención secundaria. El riesgo de diabetes también sería más elevado entre los enfermos con mayor riesgo de síndrome metabólico. En este escenario, es indudable que la terapia individualizada con estatinas tiene un papel decisivo: los diferentes tipos de fármacos y las dosis varían en su capacidad para reducir los niveles de colesterol, pero también en términos de la capacidad diabetogénica. La identificación de los enfermos que pueden beneficiarse con los esquemas menos aterogénicos de terapia con estatinas permitiría optimizar la estrategia terapéutica en cada caso.

En opinión de los expertos, la pravastatina sería el agente ideal para los enfermos con hiperlipidemia y riesgo cardiovascular bajo; de hecho, si bien los efectos hipolipemiantes serían menos pronunciados, el fármaco también se asocia con el riesgo más bajo de inducir diabetes. Además, esta estatina estaría especialmente indicada en los enfermos con mayor predisposición a presentar diabetes. La disponibilidad de genéricos permite una mejor relación entre costos y beneficios. Según los investigadores, no debe olvidarse que el riesgo de aparición de diabetes también depende directamente de los factores de riesgo preexistentes para presentar la enfermedad.

Algoritmo propuesto para el tratamiento individualizado con estatinas

El algoritmo que proponen los autores no está destinado a reemplazar las recomendaciones vigentes, basadas en los niveles séricos de colesterol; sin embargo, sería particularmente útil en el ámbito de la práctica diaria.

Los beneficios asociados con las estatinas superan el riesgo de aparición de diabetes en los sujetos con riesgo cardiovascular alto (riesgo > 20% a los 10 años, según el puntaje de Framingham); en estos enfermos, la rosuvastatina o la atorvastatina serían las estatinas más adecuadas. En los enfermos con riesgo cardiovascular moderado (2 o más factores de riesgo, riesgo a los 10 años del 20% o menos) también está indicado el tratamiento con estatinas. En los pacientes con antecedente de síndromes coronarios agudos se indican dosis altas de estatinas de potencia elevada, como rosuvastatina o atorvastatina.

El posible riesgo de diabetes, en asociación con el uso de estatinas, debe tenerse especialmente en cuenta en los pacientes con riesgo cardiovascular bajo, es decir, sin factores de riesgo o solo con un factor de riesgo; es fundamental el rastreo de alteraciones metabólicas antes de la indicación de estatinas. En estos enfermos, la pravastatina parece el fármaco ideal.

Perspectivas futuras y conclusiones

En los estudios prospectivos futuros se debe evaluar la rentabilidad y la relación entre los beneficios y los riesgos de las estatinas, sobre todo en el ámbito de la prevención primaria; además, se deberán determinar los mecanismos por los cuales las estatinas aumentan el riesgo de diabetes. El perfil farmacogenómico podría ser de gran ayuda para identificar a los enfermos con más riesgo de presentar diabetes, en el contexto del tratamiento con cada una de las estatinas disponibles. La estrategia terapéutica individualizada, sobre la base del riesgo cardiovascular y metabólico, parece sumamente razonable, en términos de eficacia y seguridad. Para responder los diversos interrogantes, los estudios futuros deben incluir un seguimiento prolongado de los enfermos, en la medida de lo posible, de más de 5 años.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología