Se Estudia la Farmacocinética de Fumarato de Disoproxilo de Tenofovir en Pacientes con Insuficiencia Hepática y Renal

• AUTOR : Kearney BP, Yale K, Shah J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics and Dosing Recommendations of Tenofovir Disoproxil Fumarate in Hepatic or Renal Impairment
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 45(11):1115-1124, 2006
• MICRO : Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajustes de dosis de fumarato de disoproxilo de tenofovir. Se recomienda utilizar 300 mg cada 48 horas o 2 veces por semana en aquellos con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente.

Desde la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) disminuyó la incidencia de enfermedades oportunistas, progresión de la enfermedad y muerte. La elección del tratamiento antirretroviral adecuado depende de varios factores, como intolerancia previa a ciertas drogas, interacciones farmacológicas, patrones de resistencia y comorbilidades actuales y pasadas que modifican la farmacocinética de estos agentes y aumentan las probabilidades de eventos adversos. Una de las drogas que se utiliza en la TARGA es el fumarato de disoproxilo de tenofovir (FDT), prodroga del tenofovir e inhibidor nucleótido acíclico de la transcriptasa inversa. Esta droga es bien tolerada y altamente eficaz para el tratamiento combinado con otros antirretrovirales en pacientes bajo TARGA previa o sin ella. Se elimina por vía renal y requiere ajustes de dosis en pacientes con alteración del clearance. No se metaboliza en el hígado, por lo que no se esperan modificaciones significativas en pacientes con trastornos hepáticos.

En el presente trabajo, los autores presentan los resultados de 2 estudios en los que se evaluó la farmacocinética del tenofovir en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal (IR; incluidos pacientes hemodializados con IR terminal [IRT]). De estas investigaciones se extrajeron las recomendaciones de la dosificación de FDT para pacientes con IR o hepática.

Materiales y métodos

Se efectuaron 2 estudios de farmacocinética por separado, de fase I y abiertos en individuos sin VIH. Se eligieron sujetos de ambos sexos y los criterios de inclusión abarcaron serología de hepatitis negativa (infección por virus de hepatitis B o C), edades entre 18 y 75 años, buen estado de salud según los análisis clínicos y de laboratorio, entendimiento para comprender y firmar el consentimiento informado, no presentar adicción actual al alcohol o a ningún otro fármaco y, en mujeres, tener una prueba de embarazo negativo y utilizar anticonceptivos orales. Ningún individuo debía encontrarse en tratamiento con drogas hepatotóxicas o nefrotóxicas u otro agente que alterase la farmacocinética del tenofovir.

Los participantes pertenecientes al grupo de estudio renal fueron divididos en 5 grupos: función renal normal (clearance de creatinina [CLcr] > 80 ml/min); IR leve (CLcr = 50-79 ml/min); IR moderada (CLcr = 30-49 ml/min); IR grave (CLcr = 10-29 ml/min) y participantes en diálisis con IRT. Los pacientes debían presentar función renal estable (valores similares en el término de 72 horas) y no debían haber recibido tratamiento nefrotóxico en los últimos 3 meses.

Las participantes pertenecientes al grupo de estudio hepático fueron divididos en 3 grupos según la puntuación de la escala de Child-Pugh-Turcotte (CPT): por un lado, aquellos con antecedentes de enfermedad hepática (función hepática normal), por otro, con puntaje CPT entre 7 y 9 (insuficiencia hepática [IH] moderada) y, por último, pacientes con puntaje CPT > 9 (IH grave). Todos tenían una expectativa de vida mayor de 3 meses y enfermedad hepática estable. Los resultados de laboratorio variaron desde hepatograma normal hasta elevaciones de transaminasas no mayor a 20 veces por encima del límite superior normal y coagulograma con plaquetas ≥ 60 000/mm3. Los participantes no debían haber recibido ninguna droga hepatotóxica, inductora o inhibidora de las enzimas hepáticas en el último mes.

Luego de ayunar durante la noche, los participantes recibieron 300 mg de FDT con 240 ml de agua. Las muestras del grupo renal fueron analizadas durante 96 horas a partir de la toma. Los pacientes dializados recibieron la medicación luego de la diálisis. El grupo hepático se evaluó con análisis farmacocinéticos plasmáticos de tenofovir por 48 horas a partir de la toma. Las concentraciones plasmáticas y los parámetros farmacocinéticos de tenofovir fueron analizados con espectrometría cromatrográfica y software especializado, respectivamente. El clearance del fármaco se calculó con la división de la cantidad absoluta de droga eliminada en orina por el tiempo pareado del área bajo la curva (ABC). Además, se evaluaron y registraron posibles efectos adversos que pudieron aparecer luego de la administración del fármaco. Los resultados demográficos y farmacocinéticos fueron obtenidos con modelos estadísticos descriptivos y análisis de regresión linearl. Los autores esperaron que la muestra proveyera más del 75% de poder discriminativo y 20% de diferencias frente a la exposición del tenofovir de acuerdo con la farmacocinética del FDT.

Resultados

Fueron incluidos 41 individuos en el grupo renal, de los cuales 3 tuvieron función renal normal, 10 IR leve, 8 IR moderada, 11 IR grave y 9 IRT. La mayoría de los pacientes eran caucásicos, seguidos por participantes afroamericanos. La media de edad fue de 56 años, con un peso promedio de 80 kg. Los participantes incluidos en el grupo hepático fueron 24, la mayoría eran caucásicos y el 71% tenía antecedentes de etilismo [alcoholismo]. Los promedios de edad y peso fueron de 51 años y 71 kilos, respectivamente.

Grupo renal

Los pacientes con función renal normal, IR leve y moderada alcanzaron concentraciones máximas (Cmáx) de tenofovir entre 0.5 y 4.0 horas luego de la administración de 300 mg de la droga, mientras que aquellos con función renal grave tuvieron Cmáx durante más tiempo (0.75 a 6.0 horas). La exposición a tenofovir fue similar entre los individuos con IR leve, moderada y función renal normal, mientras que aquellos con IR grave e IRT mostraron 3 veces más exposición sistémica a la droga.

Los pacientes con IR moderada o grave mostraron exceso acumulativo de tenofovir y elevación de Cmáx entre 1.6 y 3.2 veces y del ABC entre 2 y 6.5 veces durante el estado estacionario. Además, los sujetos con IR grave eliminan menor cantidad de la droga, por lo que requieren dosis en intervalos prolongados (cada 72 a 96 horas).

Los participantes en hemodiálisis alcanzaron una Cmáx de 1 050 ng/ml entre 0.5 y 48 horas luego de la administración del fármaco. Los niveles plasmáticos de tenofovir estuvieron levemente por debajo de las Cmáx antes de la sesión siguiente de diálisis, lo que señala la falta de eliminación extrarrenal. Se observó un descenso leve de las concentraciones luego de 4 horas, que se acompañó de un ascenso nuevo en las 8 horas siguientes, quizá debido a la redistribución de la droga desde los tejidos.

Grupo hepático

No se verificaron diferencias sustanciales entre los participantes con IH moderada, grave o en pacientes sanos. Luego de administrar 300 mg de FDT, las Cmáx se alcanzaron a las 2 horas y fueron levemente mayores en los participantes con IH moderada o grave. La exposición global a tenofovir no se alteró significativamente en individuos con IH.

Efectos adversos

Aproximadamente un 30% de los participantes del grupo renal presentó por lo menos un efecto adverso. En los individuos hemodializados, más de un caso informó cefaleas, congestión nasal e hipokalemia. La frecuencia de eventos adversos fue similar en todos los subgrupos de pacientes. Los 2 eventos adversos probablemente relacionados con la medicación fueron diarrea en un individuo con IR moderada y cefalea en un participante con IR grave. Un solo sujeto hemodializado presentó un efecto adverso grave (infección del arterial) que requirió internación. Las alteraciones de laboratorio fueron leves y moderadas (elevación de creatininemia [creatinina], hiperamilasemia, hiperglucemia).

Los efectos adversos del grupo hepático referido por más de un paciente fueron cefaleas y disminución del volumen urinario sin evidencia clínica o de laboratorio de IR. Los efectos adversos probablemente relacionados con la droga fueron cefaleas, náuseas y vómitos. Un participante con IH grave, cirrosis, ascitis e ictericia debió ser internado por sepsis y falleció, aunque la muerte no se atribuyó al medicamento. Los participantes con función hepática normal no presentaron alteraciones significativas de laboratorio, mientras que algunos individuos con IH moderada y grave mostraron de grado moderado. Con excepción de un solo participante, el resto manifestó las mismas alteraciones encontradas al inicio del estudio o durante el tamizaje.

Discusión

Los investigadores realizaron estudios farmacocinéticos del tenofovir luego de administrar 300 mg a individuos sanos o con IR o hepática de diferentes grados. Como se esperaba, no se observaron alteraciones farmacocinéticas significativas en los participantes con IH moderada o grave debido a que la droga se elimina por vía renal. Si bien notaron leve aumento en la Cmáx y en el ABC, estas alteraciones fueron leves y sin relevancia clínica. Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis de tenofovir en pacientes con IH.

El clearance de tenofovir disminuyó y su vida media aumentó a medida que empeoró la IR. Debe destacarse que el clearance renal fue 2 o 3 veces mayor que el calculado, lo que indica preservación de la secreción tubular del tenofovir en presencia de IR.

La exposición sistémica a este agente en los individuos con IR se dividió en 2 grupos: por un lado, individuos con clearance renal ≥ 50 ml/min, sin alteraciones farmacocinéticas significativas y, por el otro, pacientes con clearance renal < 50 ml/min, que presentaron reducción sustancial de este valor de tenofovir por mayor exposición a la droga. Por lo tanto, estos pacientes necesitan evaluación de la función renal con ajustes necesarios de las dosis durante el tratamiento con FDT. Las recomendaciones según los modelos farmacocinéticos señalan 300 mg de FDT cada 48 horas en pacientes con IR moderada (ClLcr 30-50 ml/min) y 2 veces por semana o cada 72-96 horas en individuos con IR grave (ClLcr 10-29 ml/min).

Los pacientes con IRT tuvieron muy poca o ninguna eliminación renal luego de la administración de 300 mg de FDT. La hemodiálisis eliminó tenofovir eficientemente con un coeficiente de extracción de 54% y un índice de eliminación de 134 ml/min. Este hecho es esperable debido a la baja unión a las proteínas (< 10%) y reducido peso molecular (< 300 Da) que tiene la droga. La diálisis eliminó aproximadamente el 50% de la dosis administrada por vía oral, lo que significa que 12 horas acumulativas de hemodiálisis eliminarían la totalidad de la droga, evitando así su acumulación. Se recomienda utilizar tenofovir una vez a la semana en pacientes que realizan diálisis 3 veces en este período (4 horas por sesión). Actualmente se investiga el perfil de seguridad e inocuidad de esta droga en pacientes VIH positivos.

En resumen, señalan los autores, el FDT es bien tolerado en individuos con IH y renal sin presentar efectos adversos. Se recomienda administrar 300 mg de FDT diarios en pacientes con IH con un clearance calculado ≥ 50 ml/min, mientras que en individuos con IR moderada o grave se sugiere la misma dosis a intervalos más prolongados para prevenir la acumulación innecesaria de la droga.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología