Seguridad del Uso Repetido de Acetato de Ulipristal

• AUTOR : Fauser B, Donnez J, William A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety After Extended Repeated Use of Ulipristal Acetate for Uterine Fibroids
• CITA : Plos One 12(3):1-11, Mar 2017
• MICRO : En las pacientes con leiomiomas uterinos sintomáticos, el tratamiento intermitente con hasta 8 cursos de 3 meses de acetato de ulipristal, en dosis de 10 mg por día, es seguro y no se asocia con cambios en la histología del endometrio, el espesor endometrial o las variables bioquímicas.

Introducción

En las pacientes con leiomiomas uterinos, los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP) representan una excelente opción de tratamiento. El acetato de ulipristal (AU) es un MSRP que controla el sangrado excesivo asociado con este tipo de tumores. Además, puede reducir el tamaño de los tumores y este beneficio persiste hasta por 6 meses, luego de interrumpido el tratamiento. Las menstruaciones suelen recuperarse en el transcurso de las 4 semanas posteriores a la terapia. Como consecuencia de sus efectos favorables sobre el sangrado excesivo uterino, el AU normaliza los niveles de hemoglobina y hematocrito; también, disminuye el dolor asociado con los leiomiomas y mejora la calidad de vida.

Los MSRP ejercen predominantemente efectos antiprogestacionales, motivo por el cual pueden inducir un patrón de hallazgos histológicos benignos en el endometrio, no fisiológicos, denominados Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes (PAEC). El diagnóstico de los PAEC se establece en presencia simultánea de un espectro variable de modificaciones endometriales no fisiológicas, ninguna de las cuales per se es suficiente para el diagnóstico. Estos cambios revierten en el transcurso de los 3 meses después de completado el tratamiento y su frecuencia no aumenta hasta con 4 cursos de terapia.

En la actualidad, el AU en dosis de 5 mg por día, durante 3 meses, está aprobado antes de la cirugía de los leiomiomas y como terapia intermitente en pacientes en edad reproductiva, con síntomas moderados o graves. En un estudio reciente se evaluaron los efectos del tratamiento intermitente con AU en dosis de 5 mg o 10 mg por día (hasta 4 ciclos). Sin embargo, la seguridad de la repetición de la terapia por hasta 8 cursos, separados por 2 ciclos menstruales, todavía no se conoce, a pesar de que esta forma de tratamiento podría ser particularmente útil en pacientes de mayor edad, perimenopáusicas, con la finalidad de evitar la cirugía.

Pacientes y métodos

La fase de extensión 2 del estudio PEARL tuvo un diseño opcional, a largo plazo, abierto y de fase III. Todas las participantes que completaron 4 cursos de tratamiento con AU en dosis de 10 mg por día, en el contexto del estudio PEARL III, pudieron participar en esta fase de extensión, durante la cual se indicaron 4 cursos más, de 3 meses cada uno, con AU en dosis de 10 mg una vez por día, con 2 períodos sin tratamiento y sangrado menstrual espontáneo; por lo tanto, las pacientes recibieron, en total, 8 cursos de terapia con AU.

La investigación se llevó a cabo en 16 centros de 4 países de Europa (Austria, Bélgica, Polonia y España), entre julio de 2010 y marzo de 2015. Se estudiaron pacientes en edad reproductiva (18 a 48 años), con leiomiomas uterinos y síntomas moderados a graves. Las pacientes debían tener al menos un tumor de 3 cm o más de diámetro, pero ninguno de más de 10 cm, sangrado menstrual excesivo y tamaño uterino correspondiente a un embarazo de menos de 16 semanas. Además, las mujeres debían tener un índice de masa corporal de 18 a 40 kg/m2 y ciclos menstruales regulares de 22 a 35 días, con niveles de hormona foliculoestimulante < 20 UI/l.

Luego de terminado el cuarto curso de tratamiento con AU, las pacientes pudieron abandonar el protocolo y realizar la visita final de seguimiento 3 meses más tarde (extensión del PEARL III) o ingresar en la segunda fase de extensión para recibir otros 4 ciclos de terapia con AU, en dosis de 10 mg por día. Los valores basales se registraron antes de iniciar el tratamiento previo al primer curso de terapia. El quinto curso de terapia comenzó el primer día de la primera menstruación posterior a la primera visita del estudio, es decir, al menos 3 meses después de finalizado el cuarto curso de terapia. Los cursos siguientes (6, 7 y 8) comenzaron el primer día de la segunda menstruación, luego del curso previo de terapia. La visita de seguimiento se realizó alrededor de 3 meses después de finalizado el último curso de terapia.

Se obtuvieron muestras de tejido endometrial 10 a 18 días después de la menstruación en el momento del rastreo, luego del cuarto y octavo cursos de tratamiento, y a los 3 meses del último curso, en caso de necesidad, es decir, en las pacientes con un informe que refería hallazgos diferentes a los del endometrio fisiológico benigno, en la última biopsia. Los estudios histopatológicos los realizaron profesionales independientes, con amplia experiencia en la detección de PAEC.

Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles séricos de hemoglobina, creatinina, bilirrubina total, transaminasas, colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de alta y de baja densidad y triglicéridos. El espesor endometrial se valoró por medio de ecografía transvaginal 10 a 18 días después del inicio de las menstruaciones, luego del sexto y octavo cursos de tratamiento y en el control de seguimiento a los 3 meses.

El objetivo principal del estudio fue conocer la seguridad del tratamiento prolongado con AU y la satisfacción de las pacientes con la terapia; 64 de las 99 pacientes que completaron 4 cursos de tratamiento decidieron continuar el protocolo. El análisis de seguridad se efectuó en el grupo que recibió tratamiento, al menos, una vez durante el estudio.

Resultados

En total, 64 (100%), 62 (97%), 56 (88%) y 54 (84%) pacientes iniciaron la terapia con 10 mg diarios de AU en los cursos 5, 6, 7 y 8, respectivamente. Once pacientes (17%) interrumpieron el protocolo en algún momento, por falta de eficacia (n = 2), por decisión personal (n = 2), cirugía u otros procedimientos para los leiomiomas (n = 2), embarazo (n = 2), eventos adversos no relacionados con el tratamiento (n = 1), ausencia de menstruaciones (n = 1) y otros motivos (n = 1). El control a los 3 meses de la última dosis del octavo curso de tratamiento se efectuó en 53 pacientes (83%).

Variables de seguridad

La mediana del espesor endometrial se mantuvo por debajo de la registrada en el momento del rastreo; no se observó aumento del número de pacientes con espesor > 16 mm, en la medida en que se incrementó la cantidad de cursos de terapia. En el momento del rastreo, para las 62 pacientes con datos disponibles, la mediana del espesor endometrial fue de 9 mm (entre 3 y 21 mm) y 2 mujeres (3.2%) tuvieron un espesor > 16 mm. Después del inicio de las menstruaciones, luego del octavo curso de terapia, en las 49 mujeres con datos disponibles, la mediana del espesor endometrial fue de 7 mm (entre 3 y 23 mm) y solo una participante (2%) presentó espesor endometrial de más de 16 mm. En el control realizado a los 3 meses de seguimiento, luego del octavo curso de tratamiento, la mediana del espesor del endometrio, en 53 pacientes estudiadas, fue de 7 mm (entre 1 y 16 mm); ninguna paciente presentó espesor de más de 16 mm.

Por consenso de tres profesionales se estableció el diagnóstico de endometrio benigno en el 100% de las biopsias endometriales tomadas en el momento del rastreo y hasta el control a los 3 meses posteriores al octavo curso de terapia. Solo un anatomopatólogo refirió hiperplasia compleja no atípica en la biopsia de una paciente luego del cuarto curso de terapia. No se indicó tratamiento y la biopsia realizada posteriormente mostró endometrio normal, confirmado por los tres profesionales, antes del inicio del quinto curso de terapia. La resolución espontánea de la hiperplasia ha sido referida en investigaciones previas.

Luego del rastreo se observaron cambios no fisiológicos en el 18% de las muestras; la incidencia en la totalidad de la población fue más alta luego del primer curso de tratamiento, del 35%, y disminuyó posteriormente. Luego del cuarto curso de terapia, al menos dos profesionales diagnosticaron cambios no fisiológicos en el 21.4% de las muestras y, después del octavo curso de terapia, la frecuencia fue del 16.3%, comparable a la encontrada en forma basal.

Se detectaron pólipos en 2 pacientes antes del quinto curso de tratamiento, y en 2 casos, después del octavo curso. Antes del quinto curso se diagnosticó un pólipo hiperplásico en una paciente y un pólipo benigno, en otra; los pólipos desaparecieron después del octavo curso de terapia. Se diagnosticaron pólipos benignos en 2 pacientes después del octavo curso de tratamiento, que dejó de observarse en la visita de seguimiento a los 3 meses.

Se registraron efectos adversos en 10 (16%), 12 (19%), 8 (14%) y 5 (9%) de las pacientes, durante los cursos 5, 6, 7 y 8, respectivamente. Ninguna mujer presentó efectos adversos graves. Una participante quedó embarazada durante el quinto curso de terapia; una paciente abandonó el protocolo aproximadamente 2 meses después de la finalización del séptimo curso de terapia debido a que optó por la histerectomía abdominal. En general, durante los cursos 1 a 8 de terapia, la mayoría de los efectos adversos (98.4%) se consideró de intensidad leve o moderada.

Las cefaleas fueron el efecto adverso más común, referida por 7 pacientes (10.9%); 20 mujeres (31.3%) presentaron al menos un efecto adverso que se consideró relacionado con la administración de 10 mg de AU. Ningún efecto adverso aumentó en incidencia o intensidad en relación con el número creciente de cursos de tratamiento; tampoco se observaron efectos adversos inesperados.

No se registraron cambios importantes de las variables bioquímicas o los signos vitales, incluida la presión arterial. Una paciente presentó aumento de peso corporal después del tercer curso de terapia.

Discusión y conclusión

El objetivo del presente estudio fue determinar la seguridad de los cursos intermitentes de tratamiento con AU, en dosis de 10 mg por día, en mujeres en edad reproductiva con leiomiomas uterinos sintomáticos. El tratamiento se indicó en 8 cursos en total. Las pacientes permanecieron en el protocolo durante 46 meses en promedio (40 a 54 meses), es decir, aproximadamente 4 años, con excelente adhesión y aceptabilidad (el 83% de las pacientes completó el estudio).

Los PAEC se vinculan fuertemente con el uso de MSRP; el diagnóstico es histológico y se basa en la presencia simultánea de varias modificaciones no fisiológicas, ninguna de ellas específica per se. Estos cambios revierten rápidamente una vez que se interrumpe el tratamiento; en un estudio, la histología fue igual a la basal después de 3 menstruaciones espontáneas, luego de 4 cursos de terapia de 3 meses cada uno.

Los resultados de un trabajo previo sugirieron que el espesor endometrial aumenta, respecto de los valores basales, incluso después de un único curso de terapia; sin embargo, la modificación revierte luego de la recuperación de los ciclos menstruales, después de hasta 4 cursos repetidos de terapia. En la extensión a 8 cursos, en el presente ensayo, después de la recuperación de las menstruaciones, el espesor endometrial fue menor que el registrado al inicio en la mayoría de las pacientes; la frecuencia de un espesor endometrial > 16 mm no se incrementó.

En conclusión, los resultados del presente estudio confirmaron fuertemente que la administración intermitente de 10 mg de AU por día, durante 3 meses, por hasta 8 cursos, es segura y bien tolerada en pacientes en edad reproductiva con leiomiomas uterinos sintomáticos.

Ref : GINECO, ESMYA.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología