Seguridad y Eficacia del Cloruro de Trospio de Liberación Prolongada en Pacientes con Vejiga Hiperactiva Tratados con Múltiples Fármacos

• AUTOR : Sand P, Rovner E, Watanabe J, Oefelein M
• TITULO ORIGINAL : Once-Daily Trospium Chloride 60 mg Extended Release in Subjects with Overactive Bladder Syndrome who Use Multiple Concomitant Medications: Post Hoc Analysis of Pooled Data from Two Randomized, Placebo-Controlled Trials
• CITA : Drugs & Aging 28(2):151-160, 2011
• MICRO : En comparación con el placebo, el cloruro de trospio de liberación prolongada en dosis de 60 mg/día no aumenta el riesgo de efectos adversos en los pacientes con vejiga hiperactiva tratados con múltiples fármacos. La eficacia de este agente fue semejante en la totalidad de la cohorte en estudio y en los sujetos que recibían 7 o más medicamentos.

Introducción

Los pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva (SVHA) suelen tener múltiples trastornos y recibir numerosas medicaciones. Por ejemplo, en un estudio, el 44% de los hombres y el 57% de las mujeres de 65 años o más utilizaban 5 fármacos o más. Asimismo, señalan los autores, el número de pacientes de 65 a 84 años aumentará considerablemente en las próximas décadas; en consecuencia, la prevalencia de pacientes tratados con múltiples fármacos (MF) también se incrementará.

Las interacciones farmacológicas (IF) pueden asociarse con la disminución de la eficacia, con efectos adversos o con ambos fenómenos, de manera tal que deben ser particularmente consideradas en los pacientes que reciben MF. La mayoría de las IF obedece a la inhibición o a la inducción del sistema enzimático citocromo P450 (CYP). Las modificaciones en la excreción renal y en la absorción intestinal son otros mecanismos que participan en las IF entre ciertos agentes. Sin embargo, las isoenzimas de las familias 1 a 3 de la CYP son responsables del 70% al 80% del metabolismo de primera fase. Por lo tanto, los fármacos que no son metabolizados por este sistema parecen más seguros en términos de las IF.

La inhibición del metabolismo se asocia con el aumento de la concentración plasmática o con menor eficacia en el caso de los fármacos que se administran como prodrogas. La inhibición o la inducción del sistema CYP pueden modificar la depuración de los medicamentos y, en consecuencia, aumentar o disminuir los niveles plasmáticos que, a su vez, influyen en la respuesta clínica, determinada por variables farmacodinámicas, farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y biológicas (factores genéticos, edad, sexo y otras enfermedades, entre otras).

El incremento o la disminución de la concentración farmacológica casi siempre se correlaciona con la respuesta clínica: los niveles plasmáticos más elevados suelen asociarse con mayor eficacia y con el aumento de la frecuencia de efectos adversos, y a la inversa.

El cloruro de trospio (CT) es un fármaco antimuscarínico muy utilizado en los pacientes con SVHA; una de sus propiedades principales es que no es metabolizado por el sistema CYP. El fármaco se absorbe poco y el 60% de la droga absorbida se elimina sin cambios por la orina. El CT es un agente hidrófilo, de forma tal que no atraviesa la barrera hematoencefálica; por lo tanto, no suele ocasionar trastornos cognitivos. Los estudios en animales revelaron que como el CT no pasa al sistema nervioso central, también depende del sistema de transporte de la glucoproteína P.

En el presente análisis post hoc, los autores analizaron la seguridad y la eficacia del CT de liberación prolongada (CT-LP) administrado una vez por día en pacientes que reciben MF. El objetivo principal de la investigación fue determinar si el CT-LP se asocia con el aumento de la frecuencia de efectos adversos o con modificaciones en la eficacia (indicadores indirectos de IF posibles) en los pacientes con estas características.

Pacientes y métodos

El análisis se basó en los datos de 2 estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de 12 semanas de duración. Las 2 investigaciones de fase III se llevaron a cabo en múltiples centros de los EE.UU.

Se incluyeron hombres y mujeres de 18 años o más con SVHA de 6 meses o más de duración que presentaron los criterios siguientes: > 30 micciones/3 días, urgencia grave a juzgar por la Indevus Urgency Severity Scale e incontinencia urinaria de urgencia pura o incontinencia mixta con predominio de incontinencia urinaria de urgencia (> 3 episodios en 3 días). En cambio, fueron excluidos los pacientes con incontinencia urinaria por estrés como forma predominante, los individuos con incontinencia por flujo excesivo y aquellos con trastornos renales o urinarios. Sólo fueron excluidos los pacientes que utilizaban otros agentes antimuscarínicos para el tratamiento del SVHA. En ambas investigaciones, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a CT-LP en dosis de 60 mg diarios durante 12 semanas; la medicación debía ingerirse por la mañana, en ayunas.

Los pacientes completaron planillas diarias de la micción durante los 3 días previos al inicio del estudio y antes de los controles de las semanas 1, 4 y 12. El parámetro principal de eficacia fue el cambio en el número promedio de micciones por día y en la cantidad de episodios de incontinencia de urgencia.

La seguridad de la medicación se determinó mediante las modificaciones en los signos clínicos y en los parámetros de laboratorio y por los efectos adversos referidos por los pacientes en forma espontánea. El análisis abarcó pacientes que utilizaban 7 fármacos o más en forma simultánea al inicio de la investigación (un número superior a la mediana de 6, registrada en otras investigaciones), en tanto que en un subanálisis se tuvo en cuenta la categoría de los medicamentos según su metabolismo.

El análisis de eficacia se basó en la extrapolación de la última observación (last observation carried forward). Para el análisis de las variables demográficas y de seguridad se aplicaron métodos descriptivos, mientras que las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas ANOVA. Los efectos adversos se predijeron con modelos de regresión logística de variables únicas y múltiples, con ajuste según el grupo de tratamiento, la raza, el sexo, la edad, el índice de masa corporal, la utilización de MF y los parámetros miccionales basales.

Resultados

La cohorte para el análisis estuvo integrada por 1 165 pacientes, 587 sujetos tratados con placebo y 578 pacientes asignados a CT-LP. Un total de 427 pacientes de los 1 135 tratados con otros fármacos (576 en el grupo control y 559 en el grupo de tratamiento activo) recibía 7 fármacos o más en forma simultánea (n = 199 y n = 228, respectivamente).

La edad promedio de los pacientes que recibían 7 medicaciones o más fue de 63.3 años y la mayoría (87.1%) era de sexo femenino. La edad promedio de estos pacientes fue significativamente mayor en comparación con la de los sujetos tratados con 1 o 2 fármacos o con 3 a 6 drogas (53.5 años y 59.4 años, respectivamente; p < 0.01 para las dos comparaciones).

La adhesión a la terapia fue buena en todos los grupos. En general, los otros fármacos utilizados fueron semejantes en los individuos asignados a placebo y a CT-LP; no obstante, los inhibidores de la CYP3A4 fueron usados con mayor frecuencia por los sujetos tratados con 7 fármacos o más y asignados a CT-LP (17.5% en comparación con el 9.5% de los pacientes del grupo control; p = 0.02). Los participantes refirieron, en promedio, 12.8 micciones por día y 4.1 episodios de incontinencia de urgencia por día. Al inicio, entre los pacientes tratados con 7 fármacos o más, los números correspondientes fueron de 12.7 y de 4.4 por día.

No se registraron diferencias significativas entre los pacientes asignados a CT-LP y aquellos del grupo placebo tratados con 7 fármacos o más en la frecuencia de un efecto adverso o más (64.5% y 58.3%, respectivamente; p = 0.20). Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de uno o más efectos adversos leves (p = 0.22), moderados (p = 0.55), graves (p = 0.23) o muy graves (p = 0.63). El índice de abandono del tratamiento por cualquier motivo, incluso por efectos adversos, fue similar en los pacientes tratados con 7 fármacos o más asignados a CT-LP o al placebo (7.9% y 10.1%, respectivamente).

En estos pacientes, la frecuencia de sequedad bucal (11.8% en comparación con 3.5%; p < 0.002) y de constipación (10.1% respecto de 0%; p < 0.0001) fue mayor entre los asignados a CT-LP en comparación con los individuos que recibieron placebo. Los porcentajes fueron similares a los registrados en la totalidad de la cohorte.

En los análisis de regresión de variables múltiples, el número de fármacos utilizados en forma concomitante se asoció con la frecuencia de efectos adversos; sin embargo, la asignación al CT-LP o al placebo no se asoció con este efecto. En comparación con los pacientes tratados con 1 o 2 agentes, los odds ratio (OR) ajustados de cualquier efecto adverso fueron de 2.21 para los pacientes que recibían 3 a 6 medicamentos (p < 0.0001) y de 3.39 (p < 0.0001) para aquellos asignados a 7 fármacos o más. El OR ajustado para los pacientes asignados a CL-LP respecto de los sujetos tratados con placebo fue de 1.19 (p = 0.31). Otros factores predictivos de la aparición de efectos adversos fueron el sexo femenino (OR ajustado: 1.57; p = 0.01) y la edad (> 60 años respecto de < 60 años; OR ajustado: 0.61; p = 0.0002). En general, las mujeres jóvenes tuvieron la probabilidad más alta de presentar efectos adversos relacionados con el tratamiento. Asimismo, el riesgo de efectos adversos fue mayor entre los 619 individuos tratados con CT-LP que refirieron > 12 micciones por día al inicio (OR ajustado: 1.96; p = 0.0002), no así en los 516 pacientes con menos de 12 micciones diarias.

En los sujetos tratados con 7 fármacos o más, el CT-LP se asoció con la reducción significativa del número de micciones por día (-19.9% en promedio en comparación con -12.8% en los sujetos del grupo placebo; p < 0.001) y de la cantidad de episodios de incontinencia de urgencia (mediana de -80% respecto de -50%; p = 0.001) hacia la semana 12 de tratamiento. Los resultados para ambos parámetros fueron similares a los de la totalidad de la población.

Discusión

Los resultados del presente estudio indicaron que en los pacientes tratados con 7 fármacos o más (hasta 37 agentes), la incidencia de efectos adversos leves, moderados, graves o muy graves es semejante en los sujetos asignados a CT-LP o a placebo. Además, los efectos adversos asociados con el CT-LP fueron los esperables y la contribución de los fármacos concomitantes en los efectos adversos fue mayor que la del CT-LP. Si bien en el modelo de variables únicas, la mayor edad se asoció con una frecuencia más alta de efectos adversos, en el modelo de variables múltiples con ajuste según el uso de MF, los pacientes de 60 años o más tuvieron menos efectos adversos que los sujetos más jóvenes. Por lo tanto, añaden los expertos, la utilización de MF anticiparía mejor que la edad la aparición de efectos adversos.

No se encontraron indicios de una menor eficacia entre los individuos tratados con CT-LP y con MF; al igual que en la totalidad de la cohorte, en los pacientes tratados con 7 fármacos o más, el CT-LP también se asoció con una reducción significativamente mayor del número de micciones y de los episodios de incontinencia, respecto del placebo. Un estudio previo sugirió que la utilización de MF y que los efectos adversos son factores que predicen la interrupción prematura de la terapia con los agentes que se utilizan para el tratamiento de la SVHA. La mayoría de los fármacos antimuscarínicos disponibles en los EE.UU. para el SVHA presenta algún tipo de IF que involucra el sistema CYP. El CT, si bien no presenta IF de esta naturaleza, podría asociarse con IF con otros agentes que se eliminan por el riñón, por ejemplo, la metformina. No obstante, en la presente investigación no se registraron diferencias en el perfil de seguridad o en el control de la glucosa entre los 80 pacientes que recibían metformina, asignados a placebo o a CT-LP. Asimismo, en otro trabajo, el CT-LP no se asoció con efectos clínicamente graves sobre la farmacocinética de la digoxina, otra droga con excreción renal.

Conclusiones

Los pacientes con SVHA por lo general reciben MF por diversas enfermedades. En estos pacientes, el CT-LP es eficaz y seguro. En los pacientes que utilizan 7 medicamentos o más, la probabilidad de que usen inhibidores de la CYP es muy alta, de modo tal que es prudente considerar el uso de fármacos para el SVHA que no presenten interacciones con este sistema.

Especialidad: Bibliografía - Urología