Un Nuevo Tratamiento para la Fibrosis Pulmonar Idiopática

• AUTOR : Maher T, Van der Aar E, Wuyts W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of GLPG1690, A Novel Autotaxin Inhibitor, to Treat Idiopathic Pulmonary Fibrosis (FLORA): A Phase 2a Randomised Placebo-Controlled Trial
• CITA : Lancet Respiratory Medicine 6(8):627-635, Ago 2018
• MICRO: GLPG1690, un inhibidor fuerte y selectivo de la autotaxina, parece útil en el tratamiento de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y fue muy bien tolerado durante 12 semanas. Aunque no se determinó específicamente la eficacia, los hallazgos sobre la capacidad vital forzada fueron alentadores.

Introducción

El ácido lisofosfatídico (LPA [lysophosphatidic acid]) participa en numerosos procesos celulares y la autotaxina es una enzima crucial para su producción. En pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se refirieron concentraciones altas de autotaxina en tejido pulmonar y de LPA en lavado broncoalveolar (LBA) y condensado de aire exhalado. Por lo tanto, es posible que la vía autotaxina-LPA participe en la fisiopatogenia de la FPI y que los inhibidores de la autotaxina puedan ser agentes terapéuticos útiles.

La pérdida irreversible de la función pulmonar, secundaria a la acumulación progresiva de colágeno cicatrizal en los pulmones, es el hallazgo principal en la FPI, un trastorno de etiología desconocida; los pacientes fallecen por insuficiencia respiratoria, con una supervivencia a los 5 años de solo 20% a 30%.

Los resultados de 3 estudios en fase III motivaron la aprobación de la pirfenidona y el nintedanib en los pacientes con FPI; ambos agentes retrasan la progresión de la enfermedad, pero ninguno estabiliza o mejora la funcionalidad respiratoria. Además, estas dos drogas son mal toleradas.

GLPG1690 es un inhibidor fuerte y selectivo de la autotaxina; en ratas, la administración de este fármaco por vía oral se asoció con la reducción de los niveles de LPA C18:2 en plasma. En modelos murinos de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, y en comparación con la pirfenidona, GLPG1690 mejoró más el índice de fibrosis de Ashcroft. En un estudio con fibroblastos pulmonares obtenidos de pacientes con FPI se observó un efecto inhibitorio aditivo de GLPG1690 y nintedanib. En un estudio en fase I en pacientes con FPI, GLPG1690 fue bien tolerado; los niveles séricos de LPA C18:2 disminuyeron en relación con la dosis creciente de GLPG1690.

En el presente estudio, el objetivo de los autores fue determinar la seguridad, la tolerabilidad y las características farmacocinéticas de GLPG1690 en pacientes con FPI; también, se evaluaron la eficacia y los efectos del tratamiento sobre los biomarcadores, los estudios funcionales y la calidad de vida relacionada con la salud.

Pacientes y métodos

La investigación exploratoria en fase 2a tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, y se llevó a cabo en 17 centros de Italia, Ucrania y el Reino Unido. Se reunieron pacientes de ambos sexos, de 40 años o más, con diagnóstico de FPI según los criterios de la American Thoracic Society, la Japanese Respiratory Society y las Latin American Thoracic Guidelines. El diagnóstico se confirmó mediante tomografía computarizada de alta resolución, realizada en el transcurso de los 12 meses previos al rastreo; en algunos pacientes también se dispuso de confirmación anatomopatológica.

Los pacientes debían presentar un valor de capacidad vital forzada (CVF) de, al menos, el 50% del esperado, capacidad de difusión de monóxido de carbono de por lo menos 30% del valor esperado, corregido por la hemoglobina, y cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la CVF de 0.70 o más alto, en la espirometría efectuada antes de la inhalación de broncodilatadores. Los pacientes debían presentar enfermedad estable y una expectativa de vida de 12 meses como mínimo.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo o al tratamiento con GLPG1690, en dosis de 600 mg por día, durante 12 semanas. Los pacientes fueron controlados el día previo a la semana 1 (control basal) y en las semanas 1 (días 5 a 9), 2 (días 12 a 16), 4 (días 25 a 31), 8 (días 53 a 59) y 12 (días 81 a 87), como también 2 semanas después de finalizado el tratamiento, es decir, entre los 95 y 101 días, de modo que los pacientes permanecieron en el protocolo durante 18 semanas. La medicación (o el placebo) debía ingerirse por la mañana.

La seguridad se valoró con los efectos adversos (incluidas las exacerbaciones agudas de la FPI) y el uso de tratamiento concomitante. En cada control, los pacientes fueron sometidos a examen físico y electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones; se tomaron muestras de sangre y orina para la determinación de biomarcadores y para conocer las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas. Al inicio y en el control de la semana 12 se realizó broncoscopia para la toma de LBA; en todos los controles se efectuaron espirometrías según las normas de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society. Se efectuó tomografía computarizada de alta resolución al inicio y después de la semana 12 de tratamiento. La calidad de vida relacionada con la salud se determinó con el St. George’s Respiratory Questionnaire.

Los criterios principales de valoración fueron la seguridad y la tolerabilidad y las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas de GLPG1690. La concentración de la droga en sangre y LBA se conoció con cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem. Se determinaron la concentración máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx, la concentración mínima y el área bajo la curva de concentración y tiempo para el intervalo de 24 horas (ABC24). La función pulmonar, los biomarcadores de actividad de la enfermedad, el estudio respiratorio funcional por imágenes y la calidad de vida fueron criterios secundarios de valoración.

Los análisis de seguridad se realizaron en todos los pacientes que recibieron, al menos, una dosis de medicación o placebo y para quienes se dispuso de datos para la estimación de las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas. Los efectos adversos se clasificaron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities. Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con modelos de covarianza (ANCOVA).

Resultados

Entre marzo de 2016 y mayo de 2017 se evaluaron 72 pacientes en 17 centros, 23 (en 6 centros de Ucrania y 2 del Reino Unido) fueron aptos para ingresar al estudio. Seis pacientes recibieron placebo y 17 fueron asignados al tratamiento con GLPG1690 (5 y 15 sujetos, respectivamente, completaron el protocolo). Los 23 participantes se incluyeron en los análisis de seguridad para la valoración de las propiedades farmacodinámicas y de eficacia, en tanto que se dispuso de datos para el análisis farmacocinético en 16 casos.

Las características demográficas y clínicas basales fueron similares en los dos grupos; la mediana de edad en la totalidad de la cohorte fue de 66 años (rango intercuartílico [RIC]: 60 a 72 años). Todos los pacientes eran blancos y la mayoría, de sexo masculino. La mediana del índice de masa corporal en todos los sujetos fue de 28.6 kg/m2 (RIC: 24.8 a 35.8). Ningún paciente había recibido nintedanib ni pirfenidona antes del ingreso al estudio.

Un porcentaje similar de pacientes de ambos grupos refirió efectos adversos (n = 4 [67%] en el grupo placebo y n = 11 [65%] en el grupo de tratamiento activo). La mayoría de ellos fue de intensidad leve a moderada; 2 (12%) pacientes tratados con GLPG1690 presentaron efectos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento.

Dos pacientes del grupo placebo y un sujetos del grupo de GLPG1690 presentaron, al menos, un efecto adverso grave; un paciente del grupo placebo presentó infección del tracto urinario, daño renal agudo e infección del tracto respiratorio inferior; otro paciente asignado a placebo presentó bloqueo auriculoventricular de segundo grado que motivó la interrupción del protocolo, hemotórax y neumotórax, en tanto que en el paciente del grupo de tratamiento activo se diagnosticó colangiocarcinoma, lo que motivó la interrupción del estudio. Ningún paciente falleció y ningún participante presentó exacerbaciones agudas de la FPI. No se observaron cambios relevantes en las pruebas de laboratorio, el ECG o los signos vitales en ningún participante.

La mediana del tiempo hasta la Cmáx de GLPG1690 fue de 4 horas (RIC: 1.5 a 4), en tanto que la media geométrica de la Cmáx en estado de equilibrio fue de 4.4 µg/ml y la media geométrica del ABC24 fue de 40 µg/ml/hora (100%).

La concentración plasmática de LPA C18:2 disminuyó después de la administración de GLPG1690 en las semanas 4 y 12; los valores volvieron a los basales en el control de seguimiento. Las disminuciones de LPA C18:2 en el grupo de GLPG1690 se produjeron en la semana 4 (porcentaje máximo de reducción, respecto de los valores basales, de 35.5% en el grupo placebo y de 89.4% en el grupo de GLPG1690; p = 0.0008); el ABC6 horas fue de 104.1% en el grupo placebo y de 496% en el grupo de GLPG1690 (p = 0.0007). Las concentraciones de LPA C18:2 y LPA C20:4 en el LBA estuvieron por debajo del límite de cuantificación para más del 25% de las muestras basales de los pacientes del grupo de GLPG1690, de modo que los datos no pudieron ser interpretados. Para otras especies de LPA, los niveles fueron bajos en los dos grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre ellos en la semana 1.

La CVF promedio disminuyó en el transcurso de 12 semanas en el grupo placebo, pero se mantuvo similar o aumentó, respecto de los valores basales, en el grupo de GLPG1690.

La proteína surfactante A fue el único biomarcador que se modificó significativamente, con aumentos más importantes en el grupo GLPG1690, respecto del grupo placebo. En LAB, los niveles de autotaxina fueron indetectables y los cambios en el recuento total de células fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La CVF en promedio aumentó en 25 ml en la semana 12 en el grupo de tratamiento activo, en comparación con una reducción promedio de 70 ml en el grupo placebo. Los cambios en el cuestionario de calidad de vida fueron semejantes en los dos grupos de terapia.

Discusión y conclusión

GLPG1690 es el primer inhibidor de autotaxina, potencialmente útil para el tratamiento de la FPI. El presente estudio se diseñó con la finalidad de obtener resultados preliminares para diseñar, posteriormente, un estudio a mayor escala. Los porcentajes de pacientes con efectos adversos, con efectos adversos graves y con alteraciones bioquímicas durante el tratamiento fueron similares en los dos grupos; GLPG1690, en general, fue bien tolerado. Las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas de GLPG1690 fueron semejantes a las registradas en un estudio previo realizado con voluntarios sanos. Aunque el trabajo no tuvo por finalidad comparar la eficacia del tratamiento, la CVF y los resultados de los estudios funcionales respiratorios por imágenes fueron muy promisorios. Los cambios espirométricos fueron similares en los dos grupos de tratamiento; aunque las modificaciones en el cuestionario de calidad de vida tampoco difirieron entre los grupos, los hallazgos para ciertos dominios específicos favorecieron al tratamiento con GLPG1690. Los efectos adversos más comunes, detectados durante el tratamiento con GLPG1690, fueron las infecciones (del tracto respiratorio inferior y nasofaringitis) y las manifestaciones respiratorias, torácicas y mediastinales (tos y dispepsia).

Cabe destacar que GLPG1690 se asoció con reducciones sostenidas de los niveles plasmáticos de LPA C18:2, cuyos valores volvieron a los basales hacia la visita de seguimiento en la semana 14. Sin embargo, a diferencia de otros tratamientos para la FPI que deben administrarse dos o tres veces por día, este beneficio se observó con GLPG1690 administrado una única vez por día. En general, los resultados obtenidos con GLPG1690 fueron muy alentadores y justifican plenamente las investigaciones futuras con este agente.

Ref : FARMA, NEUMO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología