Utilidad de los Antileucotrienos en la Rinitis Alérgica, la Rinosinusitis Crónica y el Asma

• TITULO : Utilidad de los Antileucotrienos en la Rinitis Alérgica, la Rinosinusitis Crónica y el Asma
• AUTOR : Cingi C, Muluk N, Ipci K, Sahin E
• TITULO ORIGINAL : Antileukotrienes in Upper Airway Inflammatory Diseases
  CITA : Current Allergy and Athma Reports 15(11):1-11, Nov 2015
• MICRO : Los leucotrienos son mediadores importantes en diversas enfermedades inflamatorias de las vías aéreas respiratorias. Los antagonistas de los leucotrienos son particularmente útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica, la rinosinusitis crónica con pólipos nasales y el asma, sobre todo en los pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina.

Introducción

Los leucotrienos (LT) son mediadores inflamatorios producidos por las células cebadas, los eosinófilos, los basófilos, los macrófagos y los monocitos. Los LT (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4) se sintetizan a partir del ácido araquidónico de las membranas celulares, por acción de la 5-lipooxigenasa (5-LO). La unión de los LT a los receptores específicos se asocia con obstrucción bronquial, quimiotaxis de células inflamatorias y aumento de la permeabilidad vascular. Los antagonistas de los cisteinil-LT (cis-LT), como el montelukast, el zafirlukast y el pranlukast, inhiben la acción de estos mediadores y son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades respiratorias, como el asma y la rinitis alérgica. Los cis-LT se unen a dos tipos de receptores, tipo 1 y tipo 2; si bien la interacción estos últimos no se asocia con broncoconstricción, contribuye en la respuesta inflamatoria mediante la mayor permeabilidad vascular y la fibrosis tisular. Tanto los cis-LT como el LTB4, este último sintetizado por otra vía, inducen reclutamiento de células inflamatorias, activación celular, fibrosis y remodelado, mediante la proliferación de las células de músculo liso y las células epiteliales. Los receptores para los LT interactúan con proteínas G en el citoplasma de las células y, secundariamente, ocasionan aumento del calcio intracelular y reducción del AMP cíclico. En la presente revisión se resume la eficacia de los antagonistas de los LT en las enfermedades de las vías respiratorias.

Anti-LT

En la respuesta de fase precoz, luego de la exposición a antígenos, los cis-LT son liberados por las células cebadas y los basófilos; en la respuesta de fase tardía, los eosinófilos y los macrófagos también sintetizan LT. Los antagonistas de los LT se clasifican en dos grupos: el zafirlukast, el pranlukast y el montelukast bloquean los receptores específicos, en tanto que el zileuton y otros agentes similares inhiben la síntesis de cis-LT, como también de LTB4.

Anti-LT en la rinosinusitis crónica y la poliposis nasal

Los pacientes con la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina tienen mayor expresión de las dos enzimas fundamentales que intervienen en la síntesis de los cis-LT: la LO y la TLC4 sintasa. La ingesta de aspirina o de inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa se asocia con la síntesis excesiva de LT.

Los cis-LT tienen efectos proinflamatorios y profibróticos pronunciados, los cuales intervienen en la rinosinusitis crónica (RSC) hiperplásica y la poliposis nasal. Estos pacientes también tienen mayor expresión de los receptores para los cis-LT (tipo 1, tipo 2 y los receptores selectivos para el LTE4).

La RSC hipereosinofílica se caracteriza por la acumulación importante de eosinófilos en los senos paranasales y los pólipos. En esta forma de RSC, el tejido de los senos paranasales presenta un aumento considerable de las células que expresan citoquinas (interleuquina 5 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, quimioquinas y mediadores lipídicos proinflamatorios, por ejemplo, cis-LT, responsables de la diferenciación, la supervivencia y la activación de los eosinófilos.

En los pólipos nasales hay mayor expresión de interleuquina 5 y proteína catiónica de los eosinófilos, y el efecto se correlaciona directamente con la síntesis de LTC4, LTD4 y LTE4. En la RSC, los cambios en el metabolismo tisular de los eicosanoides, incluso en los enfermos sin sensibilidad a la aspirina, se asociarían con la gravedad de la inflamación eosinofílica.

Se ha observado que el tratamiento con anti-LT es eficaz en la mayoría de los enfermos con RSC que persisten sintomáticos luego de la cirugía de los senos paranasales. En un estudio, el 80% de los enfermos refirieron beneficios sintomáticos.

El tratamiento con zafirlukast o zileuton se asoció con una mejoría significativa de la cefalea, el dolor facial, las molestias auriculares, el dolor dentario, la secreción nasal purulenta, la secreción posnasal, la congestión y la obstrucción nasal, el olfato y la hipertermia. En un estudio, el 72% de los enfermos tratados con estos fármacos presentó mejoría global sintomática; la incidencia de efectos adversos fue del 11%. Se comprobaron mejoras objetivas, o al menos estabilización clínica de la poliposis nasal, en el 50% de los enfermos.

En un estudio en pacientes con poliposis nasal grave, el tratamiento con 10 mg diarios de montelukast, en combinación con corticoides por vía oral, se acompañó de mejoría sintomática en el 78% de los enfermos (el 44% estuvo libre de síntomas) y reducción del tamaño de los pólipos en el 11% de los casos; en el 56% de los pacientes no se observaron recurrencias de la enfermedad en el estudio endoscópico. La resonancia magnética nuclear de los senos paranasales mostró resolución de la opacificación de los senos paranasales en el 44% de los enfermos. El montelukast no se asoció con efectos adversos.

El montelukast disminuye la inflamación eosinofílica en los pacientes con enfermedades inflamatorias de las vías aéreas superiores, como la rinitis y la poliposis nasal. La respuesta clínica al montelukast, sin embargo, es más importante en los pacientes con asma, de modo que los LT serían más relevantes en la enfermedad de las vías aéreas inferiores. Según los resultados de una investigación, los sujetos con alergias perennes y poliposis nasal responden mejor al tratamiento con montelukast, en comparación con los sujetos sin alergia.

En otro estudio en pacientes con intolerancia a la aspirina, el tratamiento con montelukast luego de la cirugía de los senos paranasales se vinculó con reducciones de los niveles séricos de la proteína catiónica de los eosinófilos y con efectos favorables sobre los síntomas nasales y pulmonares; la endoscopia nasal reveló reducción significativa del tamaño de los pólipos.

Anti-LT en el asma

Los inhibidores de los LT reducen la necesidad de tratamiento con corticoides inhalatorios (CI) o corticoides por vía sistémica. El montelukast sería la mejor opción terapéutica para el tratamiento del asma inducida por el ejercicio; de manera interesante, este fármaco también ejercería efectos protectores contra las exacerbaciones asmáticas asociadas con las infecciones virales. Aunque el montelukast es eficaz en todos los fenotipos de asma, la respuesta varía considerablemente de un enfermo a otro. Según el Genome-Wide Association Study, realizado con los datos del American Lung Association-Asthma Clinical Research Center, los sujetos homocigotas para el polimorfismo de nucléotido único rs6475448 presentan mayor variabilidad del volumen espiratorio forzado en el primer segundo en respuesta al montelukast.

En un estudio se investigaron la eficacia y la seguridad de distintas estrategias de terapia de mantenimiento: CI, agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada (BAAP) y antagonistas de los LT, en la prevención de las exacerbaciones asmática y la mejoría de los síntomas pulmonares en niños con asma. En el metanálisis se comprobó que la terapia combinada con CI y BAAP es la alternativa terapéutica más eficaz. Los CI, en dosis moderadas o altas, los CI en combinación con antagonistas de los LT y el uso de CI en dosis bajas fueron igualmente eficaces.

Los anti-LT son eficaces y se asocian con un buen perfil de seguridad en los pacientes con asma moderada a grave. En los sujetos con asma leve persistente, sin control sintomático adecuado a pesar del tratamiento con agonistas beta2-adrenérgicos, las guías vigentes establecen que los CI en dosis bajas representan la opción terapéutica de primera línea; sin embargo, los anti-LT serían particularmente útiles en pacientes determinados. Cuando se indican anti-LT, la eficacia del tratamiento debe valorarse 2 a 4 semanas después y, en función de los resultados, decidir la continuidad o la interrupción de la terapia.

Según un estudio de la base de datos Cochrane, los anti-LT son menos eficaces que los CI en el asma crónica; 12 ensayos clínicos fueron realizados en adultos, uno en adultos y adolescentes (12 años o más), en tanto que el último trabajo abarcó niños de 10 años en promedio. El tratamiento se indicó durante 4 a 37 semanas. Los índices de exacerbaciones asmáticas fueron más elevados en los enfermos asignados a la terapia con antagonistas de los receptores de los LT, respecto del grupo de CI. La información en conjunto sugiere que los anti-LT representan una alternativa de monoterapia a los CI en los pacientes con asma leve persistente en adultos y niños, especialmente en los enfermos que no utilizan correctamente los dispositivos de inhalación, en los enfermos que presentan efectos adversos con los CI y en los sujetos con mal cumplimiento de la terapia con estos fármacos.

Los antagonistas de los LT están indicados en combinación con los CI y representan una opción al uso de BAAP en los pacientes con asma persistente, moderada a grave. Especialmente, los antagonistas de los LT parecen asociarse con reducción de la inflamación en la pequeña vía aérea y en los alvéolos, a juzgar por la reducción de los niveles de óxido nítrico en el aire exhalado, un marcador de inflamación.

Los anti-LT son ampliamente usados en los niños con asma; estos fármacos serían particularmente eficaces para la prevención de las sibilancias esporádicas y desencadenadas por múltiples factores. Una ventaja importante de los anti-LT es que carecen de efectos sobre el índice de crecimiento a corto plazo, en los niños prepuberales. Estos fármacos son muy útiles en los pacientes con asma inducida por el ejercicio y en la rinitis y el asma en los enfermos con sensibilidad a la aspirina.

Anti-LT en la rinitis alérgica

La rinitis alérgica es una enfermedad mediada por la inmunoglobulina E; los antagonistas de los LT podrían ser particularmente útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica en algunos pacientes. La combinación de estos fármacos con antihistamínicos de segunda generación sería más eficaz que el uso de cada uno de estos agentes por separado. El montelukast también puede considerarse una opción terapéutica de primera línea en la rinitis alérgica, ya que se asocia con mejoría de los síntomas nasales y oculares y de la calidad de vida.

El montelukast ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para los adultos y niños de 2 años o más con rinitis alérgica estacional y en los adultos y niños de 6 meses o más de vida, con rinitis alérgica perenne; este anti-LT es el único agente aprobado por la FDA para el tratamiento de la rinitis alérgica. Las revisiones sistemáticas y los metanálisis concluyeron que los antagonistas de los LT son más eficaces que el placebo para mejorar los síntomas y la calidad de vida. En algunos estudios fueron igual de eficaces que los antihistamínicos, en tanto que en otras investigaciones fueron menos útiles que los antihistamínicos por vía oral y los corticoides intranasales. En los pacientes con asma y rinitis alérgica, el montelukast se asocia con mejoría de ambas enfermedades.

En general, el montelukast se tolera bien; en los estudios controlados con placebo, los trastornos de la conducta fueron efectos adversos raros. Sin embargo, se han referido casos infrecuentes de efectos adversos neuropsiquiátricos (agresión, depresión, ideación suicida [0.01%] y trastornos conductuales). Aunque el montelukast es más caro que los antihistamínicos de uso por vía oral, los costos se redujeron sustancialmente luego de la introducción de los preparados genéricos.

Los cis-LT tienen un papel predominante en la congestión nasal; por lo tanto, el uso combinado de estos fármacos con antihistamínicos parece asociarse con mayor alivio sintomático en los pacientes con rinitis alérgica. Los anti-LT serían particularmente útiles para mejorar la obstrucción nasal.

Conclusión

El zafirlukast es un antagonista del LTD4 utilizado en la obstrucción bronquial inducida por el LTD4, el ejercicio y el frío y en el asma crónica. El zileuton está indicado para el tratamiento del asma en los adultos; la dispepsia y el aumento de los niveles séricos de las transaminasas son los efectos adversos más frecuentes. El montelukast está indicado para el tratamiento del asma y la rinitis en los adultos y niños de 6 meses o más. Se lo administra por vía oral, una vez por día. El pranlukast se utiliza en el asma y la rinitis, en adultos y niños de un año o más. No parece asociarse con efectos adversos. El zafirlukast está indicado para el tratamiento del asma y la rinitis, en adultos y niños de 5 años o más; muy ocasionalmente se ha asociado con hepatotoxicidad. En conclusión, los anti-LT pueden utilizarse en el asma y en pacientes seleccionados con RSC y poliposis nasal. En cambio, no están indicados en los adultos o niños con RSC sin poliposis nasal.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología