Valproato en los Pacientes con Trastorno Bipolar y Alcoholismo

• TITULO : Valproato en los Pacientes con Trastorno Bipolar y Alcoholismo
• AUTOR : Salloum I, Cornelius J, Thase M
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Valproate Maintenance in Patients with Bipolar Disorder and Alcoholism: A Double-Blind Placebo-Controlled Study
• CITA : Archives of General Psychiatry 62(1):37-45, Ene 2005
• MICRO : El valproato parece tener efectos beneficiosos de control de los síntomas del estado de ánimo y reducción del consumo excesivo de alcohol en los pacientes con trastorno bipolar y alcoholismo.

Introducción

En los pacientes con trastorno bipolar es frecuente observar también alcoholismo (además de drogadicción), comorbilidad que se asocia con menor adhesión terapéutica, peores resultados del tratamiento, peor función cognitiva, mayor riesgo de suicidio y mayores costos para el sistema de salud. Los síntomas maníacos y depresivos de los individuos con ambos cuadros son peores, con alta impulsividad y violencia; en las mujeres, la depresión es más marcada. En los ensayos clínicos sobre el tratamiento del trastorno bipolar y el del alcoholismo se suele excluir la presencia de otras enfermedades acompañantes, por lo que hay poca información sobre la terapia eficaz para los sujetos con ambos problemas. En un ensayo clínico el carbonato de litio no fue útil para reducir los niveles de consumo de alcohol; tampoco parece eficaz para tratar algunas variantes de la bipolaridad relacionadas especialmente con el alcoholismo (como la disfórica, la mixta o la de ciclos rápidos).

Hace poco se describió que la carbamazepina, el topiramato y el divalproato de sodio pueden ser adecuados para tratar el alcoholismo sin comorbilidad. El topiramato fue superior al placebo para mejorar diversos parámetros relacionados con el consumo de alcohol y el valproato sería mejor que el placebo para evitar la recidiva de la ingesta excesiva de esta sustancia. Este último fármaco parece aliviar, además, la abstinencia del alcohol y tiene efectos sobre la manía, incluso en los subtipos de enfermedad bipolar refractarios al uso de litio.

El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia del divalproato de sodio en la reducción del consumo de alcohol y en la estabilización de losepisodios agudos de enfermedad bipolar tipo I en los pacientes con este cuadro y alcoholismo como comorbilidad, definido sobre la base de los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV®).

Métodos

Se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, que duró 24 semanas, en pacientes que cursaban episodios agudos de trastorno bipolar de tipo 1. Tras la valoración inicial los pacientes que lo requerían se sometieron a una desintoxicación del alcohol u otras sustancias durante una semana y luego fueron aleatorizados para recibir valproato o placebo. La dosis inicial de valproato administrada fue de 750 mg diarios, con la posibilidad de aumentarla hasta que la concentración plasmática fuera de entre 50 y 100 µg/ml. Se estratificaron los grupos según el número de episodios previos de bipolaridad, la duración del consumo de alcohol y el antecedente de respuesta al litio. Todos los individuos recibieron la terapia estándar con litio (0.7 a 1.2 mEq/l de concentración plasmática) y consultas semanales de intervención psicosocial (psicoeducación y principios cognitivo-conductuales). Se excluyeron las mujeres embarazadas o que amamantaban, los pacientes < 18 y > 65 años, los que no cumplieran al menos 4 de los 7 criterios para el diagnóstico de alcoholismo según el DSM-IV y aquellos sin ingesta activa de alcohol en el último mes. También se excluyeron las personas con esquizofrenia; trastorno esquizoafectivo; psicosis no bipolar; discapacidad intelectual; consumo activo de opioides, cocaína o drogas intravenosas; epilepsia; antecedentes de lesión cerebral; enfermedades cardíacas, hepáticas, renales, endocrinas u hematológicas graves, o con elevación persistente de las transaminasas hepáticas. A todos los participantes se les realizaron análisis de sangre y orina, exámenes físicos, pruebas de embarazo, electrocardiograma y pruebas de drogas y alcohol en la orina y el aliento, respectivamente. Los pacientes fueron evaluados mediante la Structured Clinical Interview, el Addiction Severity Index, el Alcohol Use Inventory, el Life-Time Charting of Bipolar Episodes, las escalas de Bech-Rafaelsen y de Hamilton, la Timeline Follow-Back for Recent Drinking, las Modified Quantitative Alcohol Inventory/Craving Scales, el Weekly Self-Help Activity Questionnaire, la Somatic Symptoms Checklist y el Medication Adherence Form. Se permitió la administración de medicación adyuvante en caso de que fuera necesario, como perfenazina contra los síntomas psicóticos, mesilato de benzotropina contra los efectos adversos extrapiramidales, sertralina contra los síntomas depresivos refractarios (puntajes de al menos 15 en la escala de Hamilton que persistían > 2 semanas) o trazodona contra el insomnio persistente. No se permitió el uso de otros estabilizadores del estado de ánimo, como carbamazepina, o compuestos para tratar el alcoholismo, como disulfiram o naltrexona. Para el análisis estadístico se usaron las pruebas de la t de Student, de la chi al cuadrado y de Fisher; el método de Kaplan-Meier, y modelos mixtos.

Resultados

De 72 individuos evaluados inicialmente, 13 no fueron incluidos por diversos motivos, pero en ellos las características demográficas eran similares a las de los sujetos que participaron en el estudio, excepto porque casi todos los excluidos tenían trabajo, su nivel socioeconómico era mayor y, en general, no estaban casados. De los 59 pacientes aleatorizados, 29 recibieron valproato y, el resto, placebo; 7 (2 tratados con el fármaco) abandonaron antes de completar la primera evaluación. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a sus características demográficas y clínicas: el 29% de los participantes eran mujeres, 25% eran afroamericanos, la media de edad era de 38 años, 15% estaban casados, 58% tenían trabajo, 58% tenían criterios para el subtipo mixto de la enfermedad bipolar, 21% eran maníacos y 21% eran depresivos. Seis pacientes habían tenido intentos de suicidio durante el episodio actual; 29% consumían cannabis y 29%, cocaína, y 71% fumaban tabaco (un promedio de 136 cigarrillos por semana).

El 38% de los participantes completaron el período de 24 semanas (44% del grupo con valproato y 32% del grupo con placebo). Solo un paciente que recibía valproato abandonó por efectos adversos; la mayoría de ellos se perdieron en el seguimiento, no tenían adecuada adhesión terapéutica o fueron internados por el trastorno psiquiátrico. En el 65% de los casos los participantes abandonaron el estudio en las primeras 8 semanas. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto al promedio de permanencia en la investigación (112 de los tratados con valproato y 102 en el grupo asignado al placebo; p = 0.32). Las tasas de adhesión terapéutica fueron similares entre los grupos, de entre 86% los que recibían placebo y 87% de los tratados con valproato (p = 0.55); no se detectaron diferencias en la concentración plasmática de litio (0.66 a 0.68 mEq/l; p = 0.60) o su concentración en los eritrocitos. El promedio de la concentración plasmática de valproato fue de 51.5 µg/ml, con una mediana de 52.5 µg/ml. Se observó una relación entre la adhesión terapéutica informada por los pacientes y la concentración de litio, así como una tendencia a una correlación entre el primer parámetro y la concentración de valproato. En 78% de los participantes del grupo tratado con el fármaco y en 76% de quienes recibieron placebo se realizaron tratamientos psicosociales, pero estos sujetos concurrieron a 5.7 y 3.6 sesiones en promedio (p = 0.30), respectivamente. El 48% de los participantes de ambos grupos recibieron antidepresivos; el 35% de los tratados con valproato y el 29% de los asignados al placebo requirieron antipsicóticos. La tasa de sujetos que requirieron trazadona fue mayor en el grupo con placebo en comparación con los tratados con valproato (43% contra 9%; p = 0.03). El uso del hipnótico se asoció con significativamente menor número de bebidas por día (2.66 menos; p = 0.04), pero los otros tratamientos adyuvantes no se relacionaron con el consumo de alcohol o con el estado de ánimo.

En el 44% de los tratados con valproato se informó un consumo excesivo de alcohol, en comparación con 68% en el grupo asignado al placebo, y el tratamiento con el fármaco se asoció con menor proporción de días y menor número acumulativo de días con consumo importante de bebidas con alcohol (p = 0.02 y p = 0.046, en ese orden), además de una tendencia a que en los días con consumo alto el número de bebidas fuera menor en comparación con el placebo (media de 5.6 y 10.2, respectivamente; p = 0.055). Esta última diferencia fue significativa cuando se agregó la adhesión terapéutica dentro del modelo estadístico (p = 0.02). El valproato se relacionó con una prolongación del tiempo transcurrido hasta la recidiva, con 93 días frente a 62 (mediana de 75 y 44, en ese orden) en quienes recibieron placebo (p = 0.048). A mayor concentración plasmática de valproato, las conductas de consumo de alcohol fueron menos frecuentes, con menor proporción de días de consumo (p = 0.002) y la concentración plasmática de litio se asoció con una tendencia a que esta proporción fuera menor (p = 0.06). No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a los síntomas de manía o de depresión; los primeros se redujeron de manera considerable en ambos grupos (hasta en 60%, con remisión, incluso, en las primeras 2 a 3 semanas), pero los segundos se mantuvieron relativamente altos, con una media en la escala de Hamilton de 16.3 puntos en quienes recibieron valproato y de 14.4 puntos en los asignados al placebo. La remisión de la manía en general fue más rápida en quienes recibieron valproato; en los individuos con alivio total de los síntomas de depresión, esto se observó solo tras 8 a 9 semanas. Las tasas de remisión de la manía fueron de 78% a 80%, mientras que solo hubo remisión de la depresión en 63% de quienes recibieron valproato y en 48% del otro grupo. Se detectó una tendencia a que a mayor concentración plasmática de valproato mejoraran los puntajes de la escala de Hamilton y el funcionamiento de los participantes. Los síntomas de manía y depresión se asociaron significativamente con los resultados en cuanto al uso de alcohol y el funcionamiento (p = 0.006 y p < 0.001, respectivamente); también hubo relación entre el funcionamiento y la ingesta de alcohol (p < 0.001).

No se identificaron efectos adversos graves relacionados con la medicación y solo un paciente de los tratados con valproato abandonó el estudio por esta causa, mientras que uno de los que recibieron placebo fue retirado por alteraciones en la función hepática. En los tratados con valproato solo se observaron mayores tasas de náuseas y vómitos en comparación con el otro grupo.

Conclusiones

En el presente estudio a doble ciego y controlado con placebo, se evaluó el uso del valproato en pacientes alcohólicos con trastorno bipolar de tipo I. Se observó que es un fármaco útil, en especial para reducir el consumo excesivo de alcohol. Se hallaron, además, diferencias leves entre los grupos en cuanto a la velocidad de remisión de la manía y probablemente de la depresión, lo que sugiere que la combinación de valproato con litio sería adecuada para mejorar los resultados. Es posible que el mecanismo involucrado en este efecto sea la acción del valproato como un compuesto similar al ácido gamma-aminobutírico, que tiene acción dopaminérgica central e inhibe la excitabilidad neuronal. Esta intervención fue bien tolerada, sin efectos importantes sobre la función hepática.

Los autores concluyen señalando que el valproato parece tener efectos beneficiosos en el control de los síntomas del estado de ánimo y la reducción del consumo excesivo de alcohol en los pacientes con trastorno bipolar y alcoholismo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología - Psiquiatría